Ⅰ.서 론
눈물층은 점액층, 수성층, 지방층으로 구성되어 있 다. 이러한 눈물막에 이상이 나타날 경우 눈물이 과 도하게 증발하여 안구표면이 손상되고 이로 인해 눈 에 이물감, 충혈, 작열감 시력저하 등의 증상이 나타 나게 되는데 이러한 증상이 심한 경우를 건성안(dry eye)으로 진단한다.1-5) 건성안의 원인은 눈물막 뿐 만 아니라 눈물샘의 문제, 안검의 형태 이상, 복용하 는 약물, 식습관 등으로 알려져 있으며, 건성안 환자 는 전 세계적으로 인구의 약 20% 정도를 차지한다고 보고되었다.6) 국내 통계자료에 따르면 최근 5년간 (2009~2013) 건성안으로 치료를 받는 환자 수는 매 년 6.1%씩 증가하고 있으며 향후 더욱 증가할 것으로 예측되어 건성안 진단 방법이 중요해지고 있다.7)
건성안 진단에는 눈물의 양을 평가하는 쉬르머 검 사(Schirmer test)와 눈물의 질을 평가하는 눈물막파 괴시간검사, 자각적 증상을 평가하는 설문지 검사법 이 사용된다.8,9) 눈물의 양을 평가하는 쉬르머 검사는 검사용지에 의한 자극감으로 재현성이 좋지 않아 최 근에는 눈물막파괴시간검사가 임상에서 많이 이용되 는데 눈물막파괴시간검사에는 침습성 방법과 비침습 성 방법이 사용된다. 침습성눈물막파괴시간(invasive tear breakup time, TBUT) 검사는 플루레신 (fluorescin) 염료를 결막에 염색시킨 후 세극등(slit lamp)으로 간단하게 검사할 수 있어 임상에서 가장 많이 사용되고 있으나, 염료를 눈에 넣는 침습적 방 법으로 눈물막 안정성을 저하시키고, 검사자에 의한 측정 오차로 재현성과 신뢰성이 높지 않다고 알려져 있다.10) 또 다른 방법인 비침습성 눈물막파괴시간 (noninvasive tear breakup time, NIBUT) 검사는 플루레신 염료를 사용하지 않아 눈물막 안정성에 영 향을 주지 않기 때문에 TBUT 검사 보다 정확한 방법 으로 알려져 있으나, 다양한 검사기기를 사용하기 때 문에 검사기기에 따른 측정값의 차이와 검사자에 의 한 측정 오차가 여전히 문제가 되고 있다.
NIBUT 검사는 Hirji 등11)이 각막곡률계를 이용하여 둥근 그리드(grid) 패턴 5곳이 깨지거나 일그러지는 시간의 평균을 NIBUT로 제안하면서 활용되기 시작했 고, 그 후 각막지형도검사기(corneal topography)가 각 막곡률계를 대신해서 NIBUT 측정에 활용되었다. Goto 등12)은 자각적 증상을 기준으로 건성안을 판별 하고 각막지형도검사기로 측정한 NIBUT 검사법의 민 감도(sensitivity)와 특이도(specificity)가 각각 97.5%, 62.5%이며 각막지형도 검사기로 측정한 눈물막파괴 시간 검사는 건성안 판별에 매우 유용하다고 보고하였 다. 최근에는 Tearscope를 사용하는 방법과 각막의 반사된 플라시도 링(placido ring)을 사용하여 측정하는 방법도 사용되고 있다. 플라시도 링을 사용하여 측정하는 방법 중 자동굴절검사기(auto refractor keratometer, ARK)와 수차계(wavefront aberration)는 기기에서 나 오는 빛에서 반사되는 플라시도 링을 검사자가 확인하 여 측정하는 방법이다. Montés-Micó 등13)은 수차계 를 이용하여 건성안과 정상안의 눈물막파괴시간을 측 정하였고, Mihashi 등14)은 Hartmann-Shack 방식을 사용한 수차계를 이용하여 마이어상이 깨지는 점을 캡 쳐하여 NIBUT를 측정하였으며, Szczesna 등15)은 수 차계가 건성안의 선별(screening)에 유용하다고 보고 하였다. 최근에 개발된 전안부 촬영장치인 Keratograph 5M(K5M)은 반사된 플라시도 링을 사용하여 눈물막이 파괴되는 시간을 자동으로 측정할 수 있도록 개발되었 고, Lan 등16)은 이 기기를 이용하여 NIBUT 값과 TBUT 값 사이에 양의 상관관계가 있다고 보고하였다. Goto 등17)은 영상각막지형도검사기(video keratography) TMS -2N를 사용하여 측정한 건성안 선별에 NIBUT 가 TBUT 보다 유용하다고 하였고, Qi 등18)은 마이봄 선 기능저하증(meibomian gland dysfunction)에 의 한 건성안 환자의 진단에 전안부촬영장치 K5M이 유 용하다고 평가하였으며, J 등19)은 전안부촬영장치로 측정한 NIBUT의 민감도, 특이도 및 재현성에서 TBUT 보다 우수하다고 보고하였다.
이상과 같이 NIBUT가 TBUT보다 눈물막파괴시간 검사에 유용하다는 결과가 꾸준히 보고되고 있고 NIBUT와 TBUT 검사값의 정확도를 비교한 연구는 많으나 대부분 하나의 기기를 사용하여 분석한 결과 이고, NIBUT를 측정할 수 있는 여러 기기를 사용하 여 측정값을 상호 비교하고 측정방법의 정확도를 비 교･평가한 연구는 부족한 실정이다. 따라서 본 연구 에서는 OSDI(ocular surface disease index) 설문지 가 건조증 진단에 유용하다고 보고된 선행연구결과20) 를 바탕으로 OSDI 설문 결과로 건성안을 선별하고, TBUT 검사법과 NIBUT 검사법의 상관성 및 정확도 를 비교하고자 하였다.
Ⅱ.연구 대상 및 방법
1.연구 대상
본 연구는 20대 대학생들을 대상으로 안질환이 없 으며 눈물막에 영향을 줄 수 있는 약물을 복용하지 않는 56명(여성 22명, 남성 34명, 평균연령 23.31세) 을 선정하였다. 본 연구는 기관생명윤리위원회 (Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았 으며(승인번호 EU17-02), 연구에 참여한 대상자는 연구목적과 검사내용을 충분히 이해하고 참여에 동의 하였다.
2.연구 방법
눈물막파괴시간 검사는 Wavefront Analyzer(KR- 1W, Topcon, Japan), Auto refracto keratometer KR-8100P, Topcon, Japan), Keratograph 5M (K5M, Oculus, Germany)을 이용하여 NIBUT를 측정 하였고, 형광염료와 세극등을 이용한 TBUT를 측정하 였다. 건성안의 선별은 OSDI 설문지를 이용하였다. KR-1W, KR-8100P를 이용한 NIBUT 검사는 기계 내 에 적외선 빛을 통해 나타나는 플라시도 링을 검사자가 관찰하여 마이어상이 처음 깨지는 시간을 확인하여 측 정하였다21,22). K5M은 반사된 플라시도 링을 사용하여 눈물막이 처음 파괴되는 점(first 값)과 모든 눈물막이 파괴되는 시간의 평균값(average)이 자동으로 측정되 는데 본 연구에서는 first 값을 NIBUT 값으로 사용하였 다(Fig. 1).23) TBUT 검사는 Fluorescein strip을 식염 수에 적셔 대상자의 결막에 염색한 후 눈을 깜빡이게 하여 형광 염료가 눈물막에 충분히 염색되도록 하였고, 눈물막이 최초로 파괴되는 시간을 확인하여 눈물막파 괴시간으로 기록하였다. 각각의 검사는 10분 간격을 두 고 측정하였으며, TBUT 검사는 플루레신이 눈물막 안 정성에 영향을 줄 수 있어 가장 마지막에 측정하였다. 검사방법은 대상자의 턱과 이마를 고정시킨 후 기계 내 부의 점을 주시하고 2 ~ 3회 깜빡이게 한 후 깜빡임을 금한 상태에서 측정하였다. 모든 검사는 같은 장소에서 진행되었다.
3.자료 분석
통계분석은 SPSS version 20.0(SPSS Inc, Chicago IL USA)과 Medcalc Ver. 15.8(MedCalc Software, Mariakerke, Belgium)을 사용하였다. 눈 물막파괴시간 검사값의 평균은 일원배치분산분석 (oneway ANOVA;)를 사용하여 비교하였으며, 사후 분석은 본페로니(Bonferroni;)를 이용하였다. 눈물막 파괴시간 검사법의 상관관계는 Pearson 상관관계식 (Pearson correlation)을 이용하여 분석하였고 변수 간의 상관성은 상관성계수(coefficient of correlation) r값을 비교하여 평가하였다. 검사법의 건성안에 대한 민감도와 특이도를 분석하기 위해서는 ROC(receiver operating characteristic) curve를 이용하였고24-26) AUC(area under the curve, 곡선아래면적)과 cutoff value를 확인하였으며, p 값이 0.05미만일 때 유 의하다고 판단하였다.
Ⅲ.결 과
1.TBUT 및 NIBUT 측정값
KR-1W으로 측정한 눈물막파괴시간은 7.61 ± 4.71초(2.79 ~ 31.19초), KR-8100P로 측정한 눈물 막파괴시간은 9.21 ± 5.05초(3.24 ~ 30.08초), K5M으로 측정한 눈물막파괴시간은 8.55 ± 5.44초 (2.10 ~ 26.00초), TBUT로 측정한 눈물막파괴시간 은 5.15 ± 1.92초(1.79 ~ 13.80초)로 나타났다. TBUT 측정값은 KR-1W, KR-8100P, K5M로 측정 한 NIBUT보다 유의하게 짧았으며(P=0.00), NIBUT 측정값 사이에서는 유의한 차이가 없었다(F=2.69, P=0.06, Table 1).
2.상관관계 분석
TBUT 측정값, KR-1W, KR-8100P, K5M 측정값 의 상관관계를 분석한 결과 TBUT 측정값은 K5M 측 정값과는 약한 양의 상관관계를 나타내었으나(r= 0.208), 다른 측정값과는 상관성을 보이지 않았다 (Table 2, Fig. 2).
KR-1W, KR-8100P, K5M로 측정한 NIBUT 측정 값은 모두 서로 중등도의 양의 상관관계를 나타내었 고, K5M 검사법과 KR-1W 검사법의 상관성이 가장 높았다(R=0.44). (Table 2, Fig. 3).
3.일치도 분석
Bland & Altman plot을 사용하여 여러 기기로 측 정한 검사값의 일치도를 분석한 결과 KR-1W, KR-8100P, K5M으로 측정한 NIBUT 값은 TBUT 값 과 유의한 차이를 보였고(P=0.00), 산점도 분석 결과 측정값이 클수록 NIBUT와 더 큰 차이를 보였다(Fig. 4). 반면 K5M과 KR-1W, KR-8100P를 이용한 NIBUT 측정값은 차이가 없는 것으로 나타났다 (P=0.06, P=0.57, Fig. 5).
4.ROC 곡선을 이용한 정확도 비교
건성안 판별 기준은 OSDI 설문지를 사용하여 검사 값이 13점을 포함한 13점 이상은 건성안 양성, 13점 미만은 건성안 음성으로 판단하고 ROC 곡선을 이용 하여 분석하였다. OSDI 설문 결과 본 연구 대상자 중 건성안 양성은 66안(58%), 음성은 46안(41%)으로 나 타났다. ROC 곡선의 Y축은 참양성률로 건성안인 환 자를 건성안으로 진단하는 확률을 의미하며 X축은 거 짓양성률로 건성안인 환자를 정상안으로 진단하는 확 률로 구성된다. 참양성률과 거짓양성률이 일치하는 선이 45도 선으로 45도 선 위쪽 영역인 경우 즉 AUC 값이 0.5 이상인 경우 검사법의 정확도가 높다고 판 단하게 된다. KR-1W, KR-8100P, K5M으로 측정한 NIBUT 값과 TBUT 값의 AUC는 각각 0.59, 0.61, 0.54, 0.53로 측정값들 사이에 유의한 차이는 없었고 (P>0.05), 각 측정값의 cut-off 값은 TBUT 3.36초, KR-1W 5.54초, KR-8100P 12.73초, K5M 6.91초로 침습적 방법인 TBUT가 가장 짧았고, 비침습적 검사 방법에서는 KR-1W, K5M, KR-8100P 순으로 길었 다. 각 측정값의 민감도와 특이도는 각각 TBUT에서 25%, 80%, KR-1W에서 50%, 69%, KR-8100P에서 86%, 34%, K5M 31%, 82%로(Table 3), 민감도는 KR-8100P 측정값이 가장 높아 현재 많이 사용되는 TBUT 검사법(25%)보다 높았고, 특이도는 K5M 측정 값이 가장 높았으며 TBUT 검사법(80%)보다 약간 높 았다. 따라서 KR-8100P 측정값이 가장 정확도가 높 게 나타났고, 건성안 판별에는 KR-8100P 측정값이, 정상안 판별에는 K5M 측정값이 좋은 평가방법으로 나타났다(Table 3, Fig 6).
Ⅳ.고 찰
최근 건성안 환자가 증가함에 따라 건성안 진단방 법의 중요성이 증가되고 있고 여러 연구자들에 의해 눈물막 평가에서 NIBUT 검사법이 TBUT 검사법보다 정확하다고 보고되어14) NIBUT 검사법에 대한 관심이 증가하고 있다. 그러나 NIBUT는 여러 기기를 사용하 여 측정하는 검사법으로 각각의 기기로부터 얻은 NIBUT 값의 정확도에 대한 연구가 필요하다고 할 수 있다.
본 연구에서 NIBUT 검사 방법 KR-1W, KR- 8100P, K5M의 측정값은 각각 7.61 ± 4.71초, 9.21 ± 5.50초, 8.55 ± 5.44초로 TBUT 측정값은 5.15 ± 1.92초보다 길었다. Toshifumi 등14)은 수차계를 사용하여 측정한 NIBUT 값이 TBUT 측정값보다 길 다고 보고하였고, Lan 등16)도 K5M으로 측정한 NIBUT가 10.33초로 TBUT 6.17초보다 길다고 하였 으며, K5M에 이전 버전인 K4M을 사용하여 측정한 NIBUT는 9.23초로 TBUT 측정값 4.72초보다 길다고 보고되었는데27) 본 연구에서도 선행연구와 유사한 결 과를 얻었다. 이와 같이 침습적 방법인 TBUT 값이 비침습적방법인 KR-1W, KR-8100P, K5M 측정값 보다 짧은 것은 형광용액의 영향으로 눈물막 안전성 을 저하되어10) 나타난 결과로 해석된다.
기기 별 NIBUT 측정값 중 KR-8100P 측정값이 KR-1W, K5M 측정값보다 다소 길게 측정되었는데 이는 각 기기의 구조가 다르기 때문으로 생각된다. KR-1W, K5M은 각막의 9 mm zone을 대상으로 눈 물막 파괴점을 측정하는 반면, KR-8100P는 각막의 7.8 mm zone을 대상으로 측정된다. 또한 플라시도 링은 KR-1W과 K5M은 각각 20개, 22개인 반면 KR-8100은 11개로 구성되어21-23) 측정범위가 다소 작고 플라시도 링이 적은 KR-8100P 으로 측정한 값 이 더 길게 측정된 것으로 생각된다.
NIBUT와 TBUT 측정값의 상관성에 대한 연구는 여러 연구자에 의해 보고되었다. Cho 및 Douth28)과 Mengher 등29)은 KR-1W, KR-8100P 측정과 유사한 방법으로 NIBUT를 측정한 결과 TBUT 값과 유의한 상관관계를 보이지 않았다고 보고하였다. 그러나 Jiang 등30)과 Hong 등19)은 K5M의 이전 버전인 K4M 을 사용하여 측정한 NIBUT 측정값이 TBUT 측정값 과 중등도의 양의 상관관계를 보였다고 보고하였다. 본 연구에서는 NIBUT 검사값 중 K5M 측정값만 TBUT 측정값과 양의 상관관계를 나타내었고 다른 검 사법들과는 상관성을 보이지 않았다. K5M은 눈물막 이 파괴되는 점을 자동으로 측정하는 방식인 반면 KR-1W와 KR-8100P는 검사자가 수동으로 측정하는 방식으로 검사자의 주관 개입 여부에 따른 차이로 추 측된다. NIBUT 측정값은 측정기기에 따라 중등도의 양의 상관관계가 있음을 확인하였다.
측정 검사법 간의 일치도를 분석한 결과 TBUT 측 정값은 KR-1W, KR-8100P, K5M 로 측정한 NIBUT 와 차이가 있어 일치도가 좋지 않았고, 검사값이 작 은 경우에는 NIBUT 값과 일치도가 좋은 편이지만 검 사값이 크면 일치도가 나쁜 것으로 보인다. Lan 등16) 은 K5M 측정값과 TBUT 측정값의 일치도를 분석하 여 두 측정값 사이에 유의한 차이가 있고 측정값이 클수록 일치도가 나쁘다고 하여 본 연구결과와 유사 하였다. 반면, NIBUT 측정값은 기기에 따라 큰 차이 가 없어 일치도가 높았고 측정값이 작을수록 일치도 는 더 좋은 것으로 나타났다. 이 결과로 부터 눈물막 파괴시간이 짧은 건성안의 경우에는 TBUT와 NIBUT 결과가 큰 차이가 없을 것으로 보이나 상대적으로 측 정값이 긴 정상안의 경우 침습성방법으로 한 검사결 과와 비침습성 방법으로 검사한 결과가 차이가 있을 것으로 생각된다.
본 연구에서 KR-1W, KR-8100P, K5M, TBUT의 AUC 값은 각각 0.59, 0.61, 0.54, 0.53로 4가지 방 법 모두 정확도 기준값인 0.5보다 높게 나타나 정확 도가 우수한 것으로 판단하였고 검사방법 중 KR-8100P 측정값의 정확도가 가장 높은 것으로 나 타났다. 본 연구에서 얻은 K5M의 AUC 값은 Best 등 31)이 보고한 0.430보다 높았고, TBUT의 AUC 값은 Najafi 등31)이 보고한 0.535와 유사하였다.
KR-1W, KR-8100P, K5M, TBUT의 민감도는 50%, 83%, 31%, 25%, 특이도는 69%, 23%, 82%, 80%로 나타났는데, 민감도는 KR-8100P에서 가장 높았고, 특이도는 K5M에서 가장 높았다. Najafi 등 32)은 TBUT의 민감도는 46%, 특이도는 61%로 보고하 였는데 본 연구에서 민감도는 이보다 다소 낮게 나타 났으나 특이도는 더 높았다. Jeong 등33)은 K4M 측 정값의 민감도는 90%, 특이도는 80%로 보고하였고, Hong 등16)도 K5M의 민감도는 84%, 특이도는 74% 로 보고하여, 본 연구결과와 민감도에서는 큰 차이를 보였고 특이도에서는 큰 차이가 없었다. 선행 연구 16,32)를 종합하면 K5M의 민감도, 특이도가 통상적으 로 사용되고 있는 TBUT의 민감도, 특이도보다 높게 보고되었는데 본 연구에서도 K5M의 민감도, 특이도 는 TBUT 보다 높게 나타나 더 높은 정확도를 보였다 할 수 있다.
결론적으로 NIBUT 눈물막검사법 중 전체적인 정 확도는 KR-8100P가 우수한 것으로 평가되며, 민감 도는 KR-8100P 측정값이 가장 높고, 특이도는 K5M 측정값이 가장 높아 건성안 감별(screening)에는 KR-8100P, 정상안 판별에는 K5M이 유용할 것으로 사료된다. 특히 안경원에서 굴절검사와 각막곡률반경 검사에 사용되는 KR-8100P 측정값의 정확도가 다른 NIBUT 검사법보다 우수한 것으로 나타나 콘택트렌 즈 착용자를 위한 건성안 감별에 유용할 것으로 생각 된다.
