Ⅰ. 서 론
건성안(dry eye syndrome)은 안과를 방문하는 환자 들이 호소하는 가장 흔한 질환 중 하나이다.1) 건성안의 유병률은 진단 기준과 조사 방법에 따라 7.8~33.7%로 다양하게 보고되고 있으며, 서양인에 비해 동양인에서 높은 것으로 알려져 있다.2-4) 2007년 Dry Eye Workshop (DEWS)의 정의에 의하면 건성안은 눈물의 오스몰 농도 의 증가와 안구표면의 염증을 동반하는 다인성 질환 (multifactorial disease)으로, 눈물 생성부족 건성안 (aqueous tear-deficiency dry eye)과 눈물막 증발증가 건성안(evaporative dry eye)으로 구분된다.5) 건성안은 염증세포의 침윤과 염증성 사이토카인의 증가로 안구 표면에 만성적인 염증상태를 조성하여 여러 자극 증상을 나타내는데,6,7) 이러한 증상은 안구의 불편감과 시력장애 를 유발할 뿐만 아니라 삶의 질에도 부정적인 영향을 미치는 것으로 보고된 바 있다.8)
건성안이 남성에 비해 여성에서 많이 발생하며, 쇼 그렌 증후군 환자의 약 90%가 여성이라는 점은9) 건 성안의 병리학적 기전이 성과 관련된 내분비 기능의 차이 때문일 수 있음을 시사한다. 실제로 이전의 실 험 연구에서 각막과 결막 상피, 마이봄샘 등에 안드 로겐과 에스트로겐 및 프로게스테론의 수용체가 존재 함이 밝혀졌다.10) 또한, 안드로겐은 마이봄샘의 기능 을 유지하고 눈물샘의 염증 세포 침윤을 억제하며, 항염증 작용을 하는 사이토카인 TGF-β를 생성하는 역할을 하는데, 폐경기 이후 안드로겐 분비가 감소하 게 되면 눈물샘에 염증반응이 일어나고 마이봄샘 분 비의 지질 성분을 변화시키며 눈물막의 불안정성을 유발하여 건성안을 발생시킬 수 있다.11)
폐경기 여성에서 호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy)은 갱년기 증상의 호전을 위하 여 흔히 사용되는 치료방법 중 하나로 심혈관 질환12) 및 골다공증13)의 예방과 치료에도 사용되고 있다. 현 재 폐경 후 호르몬 요법이 건성안에 미치는 영향은 다양하게 보고되고 있지만,14) 안드로겐에 비해 에스 트로겐이 건성안에 미치는 영향은 불확실하며 에스트 로겐 요법에 대해서 학자들마다 의견이 분분한 실정 이다.15) 이전에 한국인을 대상으로 한 연구에서 에스 트로겐 대체요법(estrogen replacement therapy)과 안질환의 관련성을 평가한 선행연구가 있었으나,16,17) 건성안에 대한 평가는 이루어지지 않았다. 또한 건성 안에 대한 국내 연구들은 단일 병원에서 수행되거나 대상자 수가 적다는 한계가 있었으며, 현재 국내에서 대규모 인구 집단을 대상으로 건성안과 호르몬 관련 요인과의 연관성을 평가한 연구는 없었다.
따라서 본 연구는 제 5기 국민건강영양조사 자료 (Korean National Health and Nutrition Examination Survey, KNHANES Ⅴ)를 이용하여 내인성 및 외인성 호르몬 관련 요인과 건성안과의 연관성을 알아보고자 하였다.
Ⅱ. 대상 및 방법
1. 연구 대상
국민건강영양조사는 보건복지부와 질병관리본부가 주관하는 전국 규모의 인구 기반 조사로 국민건강증진법 제16조에 근거하여 국민의 건강 및 영양 상태를 파악하기 위해 실시되고 있다. 국민건강영양조사는 제1기(1998) 부터 제3기(2005)까지 3년 주기로 실시되었고, 이후 연 중 조사체계로 개편되어 제4기(2007-2009)부터 현재까 지 매년 실시되고 있다. 그 중 제5기(2010-2012) 조사는 총 576개 조사구, 11,520가구가 랜덤으로 층화 추출되었 다. 목표모집단은 대한민국에 거주하는 국민으로 양로 원, 군대, 교도소 등에 입소한 자와 외국인 등은 제외되었 으며, 만1세 이상 가구원 전체를 대상으로 1월부터 12월까 지 실시되었다. 전체 참여자수는 1차년도(2010)는 8,958 명, 2차년도(2011)는 8,518명, 3차년도(2012)는 8,058 명이었고, 참여율은 2010년은 81.9%, 2011년은 80.4%, 2012년은 80.0%이었다.
국민건강영양조사는 건강 설문조사, 영양조사, 검진 조사로 구성되어있다. 건강 설문조사와 검진조사는 이 동검진센터에서 연 7회 교육을 받은 전문조사연구원에 의해 수행되었으며, 영양조사는 대상 가구를 직접 방 문하여 수행되었다. 안(눈)검사는 2008년 7월에 신규 도입되었으며, 19세 이상을 대상으로 안과 전공의에 의한 안 검사 문진 및 검진이 시행되었다. 모든 환자들 은 자동 굴절검사기(KR 8800, Topcon, Japan)와 세 극등 현미경(BM 900, Haag-Streit, Switzerland) 검 사를 포함한 전반적인 안과 검사를 시행 받았다.
제 5기 국민건강영양조사(2010-2012)의 전체 참 여자 25,534명 중 제외 기준을 적용한 후 4,952명이 최종 분석대상자로 선정되었다. 제외 기준은 다음과 같다: 폐경기 여성이 아닌 경우, 건성안 문진에 대한 자료가 없는 경우, 건강 설문조사 및 검진조사를 시 행 받지 않은 경우, 결측 자료이거나 무응답인 경우 (Fig. 1).
2. 연구 방법
건성안 진단은 안 검사 지침에 따라 ‘지금까지 평 생 동안 건성안(안구건조증)으로 의사진단을 받은 적 이 있는가?’라는 질문에 따라 ‘예’와 ‘아니오’로 분류 하였다.
사회 인구학적 요인으로 만 나이, 가구 소득, 교육 수준, 직업을 고려하였다. 만 나이는 ‘39세 이하’, ‘40~49세’, ‘50~59세’, ‘60~69세’, ‘70세 이상’으로 분류하였다. 가구 소득은 사분위수에 따라 ‘하(제1사 분위와 제2사분위)’와 ‘상(제3사분위와 제4사분위)’으 로 분류하였으며, 교육수준은 ‘초등학교 졸업이하’, ‘중학교 졸업’, ‘고등학교 졸업’, ‘대학교 졸업이상’으 로 분류하였다. 직업은 ‘무직(실업자, 은퇴자, 주부, 학생 등)’, ‘육체노동자(농림어업 숙련 종사자, 기능 원, 장치·기계조작 및 조립종사자, 단순노무종사 자)’, ‘사무직 종사자(관리자, 전문가 및 관련 종사자, 사무종사자, 서비스 및 판매 종사자)’로 분류하였다.
건강행태 요인으로 흡연, 비만, 우울증을 고려하였 다. 흡연은 평생 흡연자로 세계보건기구의 정의에 따 라 평생 5갑(100개피) 이상의 흡연을 한 사람으로 정 의하였으며,18) 현재 흡연 여부에 따라 ‘예(피움, 가끔 피움)’와 ‘아니오(과거에는 피웠으나 현재 피우지 않 음, 피우지 않음)’로 분류하였다. 비만은 체중(Kg)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 체질량 지수를 산출하였 고, 체질량 지수가 18.5 미만인 경우 ‘저체중’, 18.5 이상 25 미만인 경우 ‘정상’, 25이상인 경우 ‘비만’으 로 분류하였다. 우울증 유병여부는 ‘우울증을 지금까 지 앓은 적이 있는가?’ 라는 질문에 따라 ‘예’와 ‘아니 오’로 분류하였다.
동반질환은 건강 설문 이환 조사 중 당뇨, 고혈압, 류마티스성 관절염, 갑상샘 질환의 의사진단 과거력 과 과거 안과 수술여부를 사용하였다. 각 질환의 의 사진단 과거력은 ‘위 질환에 대하여 지금까지 의사진 단을 받은 적이 있는가?’라는 질문에 따라 ‘예’와 ‘아 니오’로 분류하였고, 과거 안과 수술 여부는 ‘과거에 안과 수술을 받은 적이 있는가?’라는 질문에 따라 ‘예’ 와 ‘아니오’로 분류하였다.
호르몬 관련 요인의 경우 내생적 요인으로 월경기 간, 초경연령, 폐경연령, 무월경 사유, 총 임신횟수, 첫 출산연령, 마지막 출산연령을 고려하였으며, 외생 적 요인으로 경구피임약 복용기간과 여성호르몬제 복 용기간을 고려하였다. 월경기간은 폐경연령과 초경연 령의 차이로 계산하였으며, ‘30년 이하’, ‘30~33년’, ‘34~35년’, ‘35년 초과’로 분류하였다. 초경연령, 폐 경연령, 총 임신횟수, 첫 출산연령, 마지막 출산연령 은 설문지에 숫자 값(numeric value)으로 기록된 수 치를 이용하였으며, 초경연령은 ‘14세 이하’, ‘15~16 세’, ‘17세’, ‘18세 이상’으로 분류하였다. 폐경연령은 ‘46세 미만’, ‘46~49세’, ‘50~51세’, ‘52세 이상’으로 분류하였고, 총 임신횟수는 ‘0~3회’, ‘4회’, ‘5~6회’, ‘7회 이상’으로 분류하였다. 첫 출산연령은 ‘21세 이 하’, ‘22~23세’, ‘24~25세’, ‘26세 이상’으로 분류하였 고, 마지막 출산연령은 ‘27세 이하’, ‘28~30세’, ‘31~ 33세’, ‘34세 이상’으로 분류하였다. 무월경 사유는 ‘자연폐경’과 ‘인공폐경’으로 분류하였다. 경구피임약 과 여성호르몬제 복용기간은 총 복용기간을 개월로 산출한 결과를 사용하였다. 경구피임약 복용기간은 ‘복용한적 없음’, ‘10개월 이하’, ‘11~22개월’, ‘23개월 이상’으로 분류하였으며, 여성호르몬제 복용기간은 ‘복용한적 없음’, ‘7개월 이하’, ‘8~35개월’, ‘36개월 이상’으로 분류하였다.
3. 통계분석
국민건강영양조사 자료는 조사에 참여한 표본이 우 리나라 국민을 대표할 수 있도록 시 계층, 군집, 표본 가중치를 적용한 복합표본설계 프로시저를 구성하여 분석을 시행하였다. 데이터는 가중되지 않은 빈도와 가중된 열 백분율(%)로 표기하였고, 건성안 유무에 따 른 사회 인구학적 특성, 건강행태 특성, 동반질환 및 호르몬 관련 요인에 대한 비교를 위하여 복합표본 교 차분석을 시행하였다. 호르몬 관련 요인이 건성안에 미치는 영향력을 알아보기 위하여 복합표본 로지스틱 회귀분석을 시행하였고, 공변량을 통제한 후 보정된 교차비(adjusted odds ratio, adjusted OR)와 95% 신뢰구간(95% confidence interval, 95% CI)을 제시 하였다. 모든 분석은 SPSS 18.0 version (SPSS Inc., Chicago, IL, USA)을 이용하여 수행하였으며, 유의 수준은 p<.05로 정의하였다.
Ⅲ. 결 과
1. 연구대상자의 일반적 특성
총 4,952명의 폐경기 여성에서 건성안의 가중된 유 병률(95% 신뢰구간)은 14.2%(13.0－15.8)이었으며, 평균나이는 64.02 ± 9.63(범위 31－97)세 이었다. Fig. 2는 경구피임약과 여성호르몬제 복용 기간에 따 른 건성안의 가중된 유병률을 나타낸다. 건성안 유무 에 따라 두 군으로 나누어 일반적 특성에 대한 단변량 분석을 시행한 결과는 Table 1과 같았다. 사회 인구학 적 요인에서는 건성안군이 정상군에 비해 50대와 60 대가 많았고(p=.007), 교육수준이 높았고(p<.001), 직업이 없거나 사무직 노동자인 경우가 많았다 (p=.005). 건강행태 요인에서는 건성안군이 정상군에 비해 우울증을 앓은 적이 있는 경우가 많았다 (p<.001). 동반질환의 경우 건성안군이 정상군에 비해 류마티스성 관절염(p=.028) 및 갑상샘 질환(p<.001) 으로 의사진단을 받은 과거력이 더 많았으며, 과거에 안과 수술을 받은 경우가 더 많았다(p=.010).
2. 호르몬 관련 요인
건성안 유무에 따른 두 군 간의 호르몬 관련요인 과의 단변량 분석에서 내생적 호르몬 관련 요인으로 월경기간이 경계역 수준에서 유의한 차이를 보였다 (p=.052) (Table 2). 외생적 호르몬 관련 요인으로 건 성안군은 정상군에 비해 경구피임약 복용기간이 23 개월 이상인 경우가 더 많았으나 통계적인 유의성은 없었고(p=.235), 여성호르몬제 복용기간의 경우 건 성안군은 정상군에 비해 7개월 이하, 8~35개월, 36 개월 이상인 경우가 더 많았고 복용한 적이 없는 경 우는 더 적었다(p=.001).
건성안과 호르몬 관련 요인과의 다중 로지스틱 회 귀분석 결과는 다음과 같았다(Table 3, Table 4). 사 회 인구학적 요인, 건강행태 요인, 동반질환을 보정 한 결과 경구피임약을 23개월 이상 복용한 경우는 경 구피임약을 복용하지 않은 경우에 비해 건성안 발생 위험이 1.47배(95% 신뢰구간: 1.03-2.09) 증가하였 으며, 여성호르몬제를 36개월 이상 복용한 경우 여성 호르몬제를 복용하지 않은 경우에 비해 건성안 발생 위험이 1.70배(95% 신뢰구간: 1.17-2.47) 증가하였 다(Table 4).
Ⅳ. 고 찰
본 연구 결과 한국 폐경기 여성에서 건성안의 유병 률은 14.2%이었다. 단변량 분석에서 유의하게 나온 변수(사회 인구학적 요인, 건강행태 요인, 동반질환) 들을 보정한 후에도 폐경 후에 경구피임약을 23개월 이상 복용한 경우는 복용하지 않은 경우에 비해 건성 안 발생 위험이 1.47배 높았으며, 여성호르몬제를 36 개월 이상 복용한 경우는 복용하지 않은 경우에 비해 건성안 발생 위험이 1.70배 높은 것으로 나타났다. 이전 연구에서 건성안의 유병률은 정의 및 진단방법 에 따라 다양하게 보고되고 있다. 39,876명의 미국 여성을 대상으로 한 연구에서 50세 이상에서 건성안 의 유병률은 7.8%이었고,3) 40세 이상의 일본인에서 건성안으로 진단 받거나 심한 증상이 복합적으로 나 타나는 경우는 여성과 남성에서 각각 21.6%와 12.5% 로 보고된 바 있다.4) 대만인을 대상으로 한 연구에서 한개 이상의 건성안 증상을 자주 또는 항상 보고하는 사람은 33.7%로 높은 수치를 보였으며,2) 한국인의 건성안 유병률은 여성과 남성이 각각 17.6%와 7.6% 로 보고된 바 있다.19)
현재 건성안의 위험인자로 고령, 여성, 스트레스, 생활환경, 콘택트렌즈 착용여부, 과거 안과 수술여 부, 갑상샘 질환 등이 보고되고 있다.20,21) 또한, 여성 에서의 높은 건성안 유병률은 월경 및 폐경으로 인한 생리학적 변화나22) 피임약 및 호르몬 대체 요법,23) 난 소절제술 및 자궁적출술과 같은 외과적 수술이24) 원 인이 될 수 있다고 알려져 있다. 본 연구에서 폐경기 여성을 대상으로 했을 때 건성안군과 정상군은 연령, 교육, 직업, 우울증, 류마티스성 관절염, 갑상샘 질환 에서 유의한 차이를 보였다. 연령의 경우 건성안의 비율이 50대와 60대에 많고 70대에는 감소하였는데, Ahn 등20)의 연구에서 한국 여성의 건성안 유병률은 50~59세 그룹에서 14.5%, 60~69세 그룹에서 12.1%, 70세 이상에서 7.8%로 보고된 바 있다. 70세 이후 건 성안이 감소하는 정확한 원인은 알 수 없으나 시각적 디스플레이의 사용은 눈물막 파괴 시간을 유의하게 단축시키는 것으로 알려져 있는데25) 70세 이상에서 스마트폰 사용 및 컴퓨터 작업의 감소가 증발성 건성 안의 감소에 영향을 줄 수 있을 것으로 생각된다. 건 성안군이 정상군에 비해 교육수준이 높게 나타났는데 일반적으로 교육수준이 높은 경우 의료 서비스 이용 의 필요성을 인식하여 의료 서비스에 접근하기 용이 하고 이에 따라 건성안으로 진단을 받았을 확률이 있 다. 또한, 사무직 노동자들의 경우 컴퓨터 작업시 모 니터 화면에 집중하기 때문에 눈을 깜박이는 횟수가 줄어들게 되어 건성안이 유발될 수 있으며26) 직업이 없는 경우 건성안의 비율이 높게 나타난 이유에 대해 서는 추후 연구가 필요할 것으로 생각된다.
눈물기능단위(lacrimal functional unit)는 안구표 면(눈물막, 각막과 결막 상피, 결막의 배상세포, 마이 봄샘 등), 눈물샘(주눈물샘, 덧눈물샘), 그리고 신경 지배로 구성되어 있으며,27) 호르몬과 면역계에 의해 조절되어 안구 표면의 항상성(Homeostasis)을 유지 한다. 마이봄샘은 지질의 생성 및 분비를 통해 눈물 층의 증발을 막아 눈물샘의 안정성을 증진시키는데, 마이봄샘에 존재하는 에스트로겐과 프로게스테론 수 용체는 피지선의 기능 억제를 통해 지질 생산을 감소 시켜 증발성 건성안에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.15) 이전 연구에서 에스트로겐은 조직의 구조와 생리에 항염증성 영향을 미치며,28) 폐경기 여성에서 호르몬 대체요법은 마이봄샘의 염증을 감소시키고 눈 물의 라이소자임과 면역글로불린 A(immunoglobulin A, IgA)의 레벨을 증가시킨다고 알려져 있지만,29) Zylberberg 등30)은 난소를 절제한 토끼에서 에스트 로겐 치료가 염증 생체 표지자인 단백분해 효소 (matrix metalloproteinases-9, MMPs-9)의 활성 및 발현수준을 증가시킨다고 하였다. 또한 Novella 등31)은 폐경 전이나 폐경 직후에 나타나는 에스트로 겐에 의한 혈관염증 억제작용이 폐경 후 나이가 들어 감에 따라서 오히려 혈관염증을 조장하는 방향으로 진행된다는 것을 발견하였으며, 본 연구에서 장기간 여성호르몬제를 복용하였을 때 건성안 위험이 증가된 요인들 중 하나로 생각해볼 수 있다.
호르몬 대체 요법은 자궁 적출술, 난소 절제술, 폐 경기 또는 조기 난소부전의 경우 일반적으로 처방되 며, 호르몬 구성에 따라 에스트로겐 단독요법과 에스 트로겐/프로게스테론 병합요법이 있다. 이전의 미국 폐경기 여성을 대상으로 한 대규모 코호트 연구에서 호르몬 대체 요법을 받지 않은 경우에 비해 에스트로 겐 단독 요법을 받은 경우와 에스트로겐/프로게스테 론 병합요법을 받은 경우 건성안 위험이 각각 1.69배 와 1.29배 높은 것으로 나타났으며 이러한 결과는 본 연구 결과와 일치하였다.32) 게다가, Uncu 등23)은 에 스트로겐/프로게스테론 치료법을 12개월 동안 사용 한 여성에서 눈물 생산이 감소됨을 확인하였다. 하지 만, 다른 연구들에서는 경구 및 경피 에스트로겐 및 에스트로겐/프로게스테론의 보충이 안구 증상의 개선 에 효과가 있으며 눈물의 양과 안정성에 긍정적인 영 향을 주는 것으로 나타나 본 연구와 상반된 결과를 보였다.33) 이처럼 연구 결과가 다양하게 나타난 것은 사용된 약물 구성의 불일치, 투여 경로의 차이, 치료 용량 및 치료 기간이 상이하였기 때문으로 생각된다.
쇼그렌 증후군은 눈물샘의 광범위한 염증과 관련이 있으며, 여성에서의 높은 발생은 성 호르몬이 면역 체계에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다. 안구 조직에서는 인터루킨 1-알파(intereukin-1α, IL-1α), 종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor alpha, TNF-α), 혈관 표피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)등의 염증관련 매개체가 성 호르몬 레벨에 의해 영향을 받는다고 보고되어 있다.34) 염증과 에스트로겐의 관련성에 대해서는 학자들마다 의견이 분분한데, Wang 등35)은 17베타-에스트라디올이 전-염증성 사이토카인 (IL-6, IL-1, and TNF-α)의 발현 및 생성을 억제하여 에스트로겐이 안구 표면의 염증에 치료적 효과가 있다고 하였다. 반면, Suzuki와 Sullivan36)은 인간 각막 상피세 포에서 17베타-에스트라디올(17 β-estradiol)은 전-염 증성 사이토카인 (IL-1β, IL-6, and IL-8)의 발현을 증가시키므로 에스트로겐이 염증성 건성안의 병인에 기 여한다고 하였다. 염증은 순환 시스템에서 안드로겐과 에스트로겐/프로게스테론의 비율의 변화로 발생할 가능 성이 있으며15) 각막 상피세포에서 염증에 대한 에스트로 겐의 영향에 대해서는 추가 연구가 필요한 실정이다.
건성안의 일반적인 치료법은 인공 눈물 점안이나 실리콘누점폐쇄술을 통해 눈물의 보유량을 개선하는 것이다. 최근에 도입된 LipiFlowⓇ Thermal Pulsation System (TearScience Inc., Morrisville, NC)은 상 부 및 하부 결막 표면에 열을 가하여 굳어진 마이봄 샘을 녹여주고 동시에 박동성 압력을 통해 마이봄샘 의 배출을 돕는데, 마이봄샘 기능장애와 건성안 환자 에서 1회의 치료로 건성안 증상이 호전되었으며 효과 가 9개월까지 유지되었다고 보고된 바 있다.37) 또한, 루테인이나 오메가3의 섭취도 도움이 되는데, 오메가 3를 3개월 이상 섭취할 경우 눈물의 삼투압이 감소되 고 안정성은 증가되어 건성안이 호전되는 것으로 알 려져 있다.38)
본 연구는 다음과 같은 제한점이 있다. 첫째, 횡단 적 단면 연구로 인과관계를 추론하기 어렵다. 따라서 추후에 대규모 환자를 대상으로 위약군과 대조군의 이중맹검 연구가 진행된다면 인과관계를 규명하는데 도움이 될 것이다. 둘째, 건성안 진단에 대한 유무가 설문지를 통하여 이루어졌기 때문에 건성안 진단과 관련하여 일관성에 문제가 있을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 연구는 한국인에서 호르몬 관련 요인과 건성안의 연관성을 알아본 첫 대규모 연구로 복합표 본설계방법을 적용하여 표본의 대표성 및 추정의 정 확성을 향상시켰으며, 호르몬 관련 요인과 건성안에 영향을 미칠 수 있는 요인들을 함께 보정하였다는 장 점이 있다.
Ⅴ. 결 론
본 연구는 한국 폐경기 여성에서 경구피임약과 여 성호르몬제 복용이 건성안과 관련성이 있다는 역학적 증거를 제공한다. 비록, 인과관계는 불명확하나 23개 월 이상의 경구피임약의 복용과 36개월 이상의 여성 호르몬제의 복용은 사회 인구학적 요인, 건강행태 요 인, 그리고 동반질환을 보정한 후에도 건성안의 위험 을 유의하게 증가시켰다. 따라서, 경구피임약이나 여 성호르몬제를 복용 중인 환자들에게 이러한 잠재적인 합병증에 대하여 알리고 그에 따른 건성안 예방과 치 료가 필요할 것으로 생각된다.
