Ⅰ. 서 론
임신과 출산으로 여성의 신체는 호르몬, 대사, 혈액 및 면역계 등1,2)의 변화가 발생하며, 안구에도 변화가 발 생한다.3) 임신 중 발생하는 호르몬의 변화는 안구가 변 화하는 많은 메커니즘 중 하나로 여성 호르몬의 증가와 연관성이 있는 것으로 알려져 있다.4-8) 에스트로겐, 프 로게스테론 및 안드로겐 수용체가 각막 실질과 내피세포 의 핵에서 존재하는 것으로 확인되었으며 각막의 변형은 이들 수용체의 발현으로 인해 짐작될 수 있어 임신 중 호르몬의 변화로 각막의 변형이 발생된다.9) 또한, 경구 피임약을 복용하는 여성이 콘택트렌즈 불내성(intolerance)10) 및 임신으로 인한 원추각막(keratoconus)의 진행11,12)은 각막과 여성호르몬이 관련 있는 것을 설명할 수 있다. 임신 중 각막은 두께, 곡률 및 각막의 생체 역학적 파라 미터 등이 변화한다고 밝혀졌다.13,14) Weinreb 등14)의 연구에서 임신한 89명의 여성에게서 임신 중 각막 두께 가 약 3%가량 증가하였으며, 비 임신 여성 그룹 보다 임 신한 그룹에서 평균 16 μm 가량 증가하였으나 비 임신 여성그룹과 산후 여성 그룹은 유의한 차이가 없어 분만 후 산전 수준으로 돌아갔다고 보고하였다. 전향적 코호 트 연구한 Naderan 와 Jahanrad12)은 임신 한 70명의 여성을 Pentacam으로 각막 지형을 평가한 결과 임신 전보다 임신 중 제 3삼분기에 각막 곡률은 스팁(steep) 하였으며, 각막 두께는 증가하였고 안압은 낮아지는 등 의 변화가 발생하였다. 또한, 출산 후 12개월 후 임신 전과 유의한 차이를 보이지 않아 원래의 수준으로 돌아 간 것으로 나타났으며 비 임신 그룹과도 차이가 없는 것 으로 나타나 임신 기간에 각막 생체역학적 변수의 변화 가 발생하며 출산 후 거의 임신 이전의 상태로 돌아간다 고 보고하였다. Goldich 등15)의 연구에서 임신한 여성이 비 임신한 여성에 비해 전방 각막 곡률과 안압이 통계적 으로 유의하게 높았으며 각막 후면 곡률, 각막 중심 두 께는 차이가 없다고 보고하였다. 이전 Wang 등16)의 유 사한 연구가 발표되었는데, 임신 중 안압과 각막 두께의 변화에 대해 임신한 여성과 비 임신한 여성을 비교한 4 편의 문헌을 체계적 문헌고찰 및 메타분석을 통해 보고 하였다. 그러나 임신으로 인한 각막 두께 변화에 대한 메타분석 연구가 아직 미흡한 실정이다. 이에 본 연구에 서는 임신으로 각막 두께 변화에 대한 문헌들을 체계적 으로 검색하고 개별 문헌들의 결과를 임신 전, 임신 중, 출산 후로 분류하여 메타분석을 통해 효과 크기를 확인 하고 임상적 함의를 제시하고자 하였다.
Ⅱ. 대상 및 방법
1. 분석 대상
본 연구의 대상 문헌은 2001년 1월부터 2017년 12월 까지 국내·외 발행된 연구들을 전자 데이터베이스를 이 용하여 검색하였다. 국내 문헌은 학술 연구 정보 서비스 RISS(Research Information Sharing Service), 국가 전자도서관, 국가 과학 기술 정보 센터 NDSL(National Digital Science Library), KoreaMed에서 검색하였으 며, 국외 문헌은 PubMed, EMBASE, Cochrane library 에서 검색하였다. 그 밖에 임상 시험을 확인하기 위해 Clinical Trials, 회색 문헌을 검색하기 위해 greynet, 국내 학위 논문은 RISS, 국외 학위 논문은 ProQuest Dissertations & Theses Global에서 검색하여 수집하였다. 검색어는 ‘임신’, ‘각막 두께’, ‘pregnancy’, ‘pregnant women’, ‘corneal thickness’, ‘pachymetry’을 사용하였다.
문헌 선정 기준은 첫째, 임신과 각막 두께 변화와 관련 있는 연구로 연구 방법에는 제한을 두지 않았다. 둘째, 안 과적인 질환이 없는 임신한 여성으로 임신 전, 임신 중, 출산 후의 과정을 비교, 관찰한 연구의 대상자를 선정하 였다. 셋째, 언어에 제한을 두지 않았다. 넷째, 각막 두께 변화를 측정한 문헌을 선정하였다. 제외 기준은 본 연구 주제와 적합하지 않은 연구 결과이거나 초록만 있는 경 우, 각막 두께 변화를 측정하지 않은 문헌은 제외하였다.
2. 분석 대상 연구의 자료 코딩
선정된 문헌은 연구 특성에 맞게 자료를 표준화하였다. 저자, 출판 연도, 연구 국가, 연구 방법, 연구 대상자 연 령, 연구 대상자 수, 연구에 사용된 임신 분기, 연구 결과 등을 추출하였다. 각막 두께의 평균 및 표준편차로 표준 화하였으며, 연구 대상자의 수, p값을 취합하여 표준화된 효과 크기를 추정하였다. 문헌에 정확하게 표기되지 않은 p값은 저자에게 직접 e-mail로 연락하였지만 답변을 받 지 못하여 Cochrane handbook에서 제공한 방법을 사용 하였으며, 연구자가 추출한 자료는 연구 주제와 관련성이 있는 안과 전문의에게 재확인하였다. 코딩 후 모든 결과 값은 CMA (Comprehensive Meta-Analysis) Version 2.0을 사용하여 산출하였다.
3. 대상 문헌의 합성 결과
본 연구의 결과로 제시한 효과 크기는 개별 연구의 양 적 결과를 추출하여 표준화한 것으로 영향력의 크기를 나타내기 위해 창안한 통계 값이다.17) 효과 크기를 산출 하기 위해 고정 효과 모형(fixed effects model)과 랜덤 효과 모형(random effects model)을 적용할지 결정해 야 한다. 각각의 연구들에서 동일한 대상으로 모수들의 변화량이 연구 내 변동량으로 설명하며 문헌 수가 적은 경우는 고정 효과 모형으로 연구들에서 이질적인 대상으 로 연구 간의 변동량을 고려하는 경우는 랜덤 효과 모형 을 적용하게 되어17) 본 연구에서는 고정 효과 모형을 적 용하였다. 임신 기간별 효과 크기를 확인하기 위해 하위 그룹 분석(sub-group analysis)을 실시하였다. 임신 전과 임신 중인 제 3삼분기, 임신 중 제 1삼분기와 제 2 삼분기, 제 2삼분기와 제 3삼분기, 임신 중인 제 3삼분 기와 출산 후, 임신 전과 출산 후로 기간을 나누어 분석 하였다. 각막 두께 변화를 나타내기 위해 효과 크기를 구하는 방법으로 Cooper18)가 제시한 공식을 활용하여 단일 집단의 전, 후의 효과 크기, 효과 크기의 분산과 표 준편차를 나타내는 표준화 평균 차 SMD(Standardized Mean Difference)를 분석하였으며, 95% 신뢰 구간(95% CI: 95% Confidence Intervals)으로 나타냈다.
효과 크기의 의미해석은 Cohen19)이 제시한 것을 기 준으로 하였다. 효과 크기가 0.20이하이면 작은 효과 크 기, 0.20초과에서 0.80미만이면 중간 효과 크기, 0.80 이상이면 큰 효과 크기로 해석하였다. 이질성을 평가하 기 위해서 Higgins 등20)이 제안한 I2으로 사용하였으며, I2은 연구간 분산 비율을 나타낸 것으로 연구들 간의 이 질성 정도는 메타분석 결과에 영향력을 미치는 크기에 대해 나타내는 통계량이다. I2 값이 25%이면 이질성이 낮은 것으로, 50%이면 이질성이 중간인 것으로, 75%이 상이면 이질성이 높은 것으로 판단하였다.
4. 출판 편향
긍정적인 결과나 통계적으로 유의한 결과인 연구가 출판 될 가능성이 높으므로 출간된 연구의 결과에서 모든 연구의 결과를 대표하지 못할 경우 출판 편향이 발생하게 된다. 출 판 편행을 검정하기 위해 일반적으로 Egger’s regression test21)를 실시하는데 선정된 문헌의 수가 10개 미만일 경우 개별 연구들의 추정 효과 크기를 보여주는 산점도인 funnel plot의 비대칭성 여부를 해석하기 어려워 Cochrane에서는 권고하지 않아 본 연구에서는 시행할 수 없었다.
Ⅲ. 결 과
1. 선정된 대상 문헌 특성
문헌 선정 과정은 PRISMA 흐름도를 Fig. 1에 자세히 나타내었다. 검색 결과 수집된 문헌은 총 128편으로 중복 된 68편을 제외하고 남은 60편의 문헌을 제목과 초록을 확인 후 관련이 없는 43편의 문헌을 제외하고 17편의 문 헌이 선정되었다. 이 중 문헌 선정 기준에 적합하기 않은 10편의 문헌을 제외되어 총 7편의 문헌이 선정되었으며, 모두 국외 문헌 이었다. 선정된 총 7편의 문헌의 특성은 다음과 같다. 출간 연도는 2012년에 1편, 2014년에 4편, 2016년에 1편, 2017년에 1편으로 2014년에 연구가 집중 되어 있는 것으로 나타났다. 출판 국가는 터키가 4편으로 가장 많은 연구를 한 것으로 나타났으며, 이란이 1편, 인 도가 1편, 이스라엘이 1편으로 나타났다. 문헌들의 대상 자 전체 평균 연령은 27.30±0.16세로 나타났다. 연구 방법으로는 추적 연구(follow-up study)가 4편으로 가 장 많았으며, 환자-대조군 연구(case-control study)가 1편, 횡단적 단면 연구(cross-sectional study)가 1편 으로 나타났다. 결과 값으로 6편의 문헌에서 평균 중심 각막 두께 값을 사용하였으며, 1편은 평균 측정된 가장 얇은 각막 두께 값을 사용하였다. 기간 분류에서는 출산 후 기간은 3개월로 동일하였다(Table 1).
2. 효과 크기 및 이질성
임신으로 각막 두께 변화에 대해 선정된 문헌을 기간을 분류하여 고정 효과 모형으로 추정한 효과 크기는 표준화 평균 차로 산출하였으며 Table 2와 Fig. 2에 나타내었다.
1) 임신 전과 임신 중 각막 두께 변화
임신 전과 임신 중기인 제 3삼분기의 각막 두께 변화에 대해 선정된 문헌은 2편으로 임신 전과 임신 중 각막 두께 변화에 대한 효과 크기는 1.013[95% CI: 0.743~1.282] 으로 큰 효과 크기가 추정되었고 신뢰구간에 0을 포함하 지 않으므로 통계적으로 유의하였으며, 연구 간 효과 크 기에 이질성은 I2=98.18%으로 높은 이질성이 존재하는 것으로 나타났다.
2) 임신 중 각막 두께 변화
임신 중 각막 두께 변화에 대해 선정된 문헌은 2편으로 임신 초기인 제 1삼분기와 임신 중기인 제 2삼분기의 각막 두께 변화에 대한 효과 크기는 0.660[95 % CI: 0.280~ 1.041]으로 중간 효과 크기가 추정되었고, 임신 중기인 제 2삼분기와 임신 말기인 제 3삼분기의 각막 두께 변화 에 대한 효과 크기는 0.408[95 % CI: 0.037~0.779]으 로 중간 효과 크기가 추정되었으며 모두 신뢰구간에 0을 포함하지 않으므로 통계적으로 유의하였다. 연구 간 효 과 크기에 이질성은 제 1삼분기와 제 2삼분기에서는 I2=76.06 %으로 나타났으며, 제 2삼분기와 제 3삼분기 에서는 I2=0 %으로 이질성이 없는 것으로 나타났다.
3) 임신 중과 출산 후 각막 두께 변화
임신 중인 제 3삼분기와 출산 후 각막 두께 변화에 대 해 선정된 문헌은 4편으로 임신 중과 출산 후 각막 두께 변화에 대한 효과 크기는 –0.539[95 % CI: -0.746~ -0.332]으로 중간 효과 크기가 추정되었고, 신뢰구간에 0을 포함하지 않으므로 통계적으로 유의하였다. 연구 간 효과 크기에 이질성은 I2=97.23 %으로 높은 이질성이 존재하는 것으로 나타났다.
4) 임신 전과 출산 후 각막 두께 변화
임신 전과 출산 후 각막 두께 변화에 대해 선정된 문헌 은 2편으로 임신 전과 출산 후 각막 두께 변화에 대한 효 과 크기는 0.102[95 % CI:-0.137~0.342]으로 작은 효 과 크기가 추정되었고, 신뢰구간에 0을 포함하고 있어 통 계적으로 유의하지 않았다. 연구 간 효과 크기에 이질성 은 I2=0 %으로 이질성이 존재하지 않는 것으로 나타났다.
Ⅳ. 고찰 및 결론
본 연구는 임신으로 각막 두께 변화에 대해 문헌들을 체계적으로 검색하여 메타분석을 시행하였으며 효과 크 기를 확인하고자 하였다. 선정된 모든 문헌에서 연구 결 과의 측정 기간을 모두 나타나지 않아 임신 전과 임신 중, 임신 중, 임신 중과 출산 후, 임신 전과 출산 후로 기간을 세분화하여 하위그룹 분석을 하였다. 기간 분류 를 통해 효과 크기를 알 수 있는 것은 이 연구의 강점이 나 하위그룹으로 분석하여 연구의 수가 작아지게 되어 한계점을 가지고 분석하였다. 임신으로 각막 두께 변화 에 대해 고정 효과 모형을 사용하여 표준화 평균 차를 효과 크기로 산출한 결과 임신 전과 임신 중 각막 두께 변 화에 대한 효과 크기는 1.013[95 % CI: 0.743~1.282]으 로 큰 효과 크기가 추정되었고, 임신 중 제 1삼분기와 제 2삼분기의 각막 두께 변화에 대한 효과 크기는 0.660 [95 % CI: 0.280~1.041]으로 중간 효과 크기가 추정되 었으며, 제 2삼분기와 제 3삼분기의 각막 두께 변화에 대한 효과 크기는 0.408[95 % CI: 0.037~0.779]으로 중간 효과 크기가 추정되었다. 임신 중과 출산 후 각막 두 께 변화에 대한 효과 크기는 -0.539[95 % CI: -0.746~ -0.332]으로 중간 효과 크기가 추정되었으며, 임신 전 과 출산 후 각막 두께에 대한 효과 크기는 0.102 [95 % CI: -0.137~0.342]으로 작은 효과 크기가 추정되었고 신뢰구간에 0을 포함하고 있어 통계적으로 유의하지 않 았다. 임신 전보다 임신 중 제 3삼분기에서 각막 두께가 증가하는 것으로 나타났으며, 임신 중 제 3삼분기보다 출산 후 3개월에 각막 두께는 감소한 것으로 나타나 임 신으로 인한 각막 두께 변화를 확인하였다. 임신으로 인 해 발생한 생리적 변화는 일반적으로 호르몬 활동 수준 이 최고인 제 3삼분기에 측정이 가능하기 때문에 변화를 확인 할 수 있었으며,22) 임신 중 가장 에스트로겐과 프 로게스테론의 수치가 증가하는 시기로 각막의 변화를 비 롯한 안구의 변화가 이루어지게 된다.23) 임신으로 인해 발생할 수 있는 눈의 영향을 세 가지 범주로 분류한 Sunness2)의 연구에 따르면 압력에 의한 비 병리학적 생리적 변화, 각막 민감도 및 두께의 변화, 시각 기능의 변화가 발생할 수 있어 임신으로 각막 두께에 변화가 발 생한다고 하였으며, 일부 저자들에서 임신 중 부종이 각 막 두께와 곡률을 변화하게 하며 각막 굴절력이 변화될 수 있다고 하였다.24) 임신 중 발생하는 부종은 각막 두 께 증가의 원인이 되며 임신 후반기에 평균 1 Diopter 증가한 것으로 나타났다. 이는 출산 후 모유 수유 중단 이후 원래의 상태로 돌아간다는 보고가 있었으며,25) Atas 등26)의 연구에서 임신 중 제 3삼분기에서 각막 두 께, 각막 곡률, 전방각의 깊이 등이 통계적으로 유의하 게 증가하였으나 출산 3개월 후 감소한 것으로 보고하였 다. 프로게스테론과 에스트로겐은 수정체의 수분이 증가 하게 하는데 이는 굴절력이 감소 될 수 있어 호르몬 변 화가 중요하게 되며, 체액저류는 굴절 결과에 영향을 미 칠 수 있게 되는 데 안경이나 콘택트렌즈로 시력의 선명 도가 약하거나27) 강하게 될 수 있어 안구의 수분의 증가 는 일시적으로 근시가 증가할 수 있고, 체액저류는 또한 각막의 곡률을 더 가파르게 만들 수 있어 근시에서처럼 물체가 망막 앞에 맺히게 된다고 하였으며 이러한 변화 들은 시력에 영향을 줄 수 있다고 보고하였다.28) Park 등29)은 임신, 산후, 모유 수유 중단한 여성 24명을 전향 적으로 추적 관찰한 연구에서는 각막 곡률은 유의한 차 이를 보였지만 각막 민감도, 안압, 각막 두께, 굴절이상 은 변화가 없다고 보고하였다. 이전 Pizzarello30)의 연 구에서는 임신으로 인한 호르몬 변화는 각막 부종이 발 생하게 되어 각막 두께가 두꺼워짐으로 각막의 변화가 발생하여 임신한 여성의 약 14%가 굴절이상이 근시로 변화하였지만 출산 후 임신 전 수준으로 돌아간 것으로 보고되었다. Hefetz 등31)의 연구에서는 PRK(Photo Refractive Keratectomy) 후 임신을 하게 되면 임신 중 호르몬의 변화로 각막은 민감 할 수 있고, 각막 상처 치유가 지연될 수 있어 상피가 아플 수 있으며, 임신 중 에 근시 진행이 증가할 수 있다고 보고하였다. 굴절 교 정 수술을 고려하는 굴절이상을 가진 여성들에서 수술 후 1년 동안 임신을 피해야 할 것이다.28)
본 연구에서는 임신으로 각막 두께 변화가 발생한 것으로 나타났으나 모든 임신한 여성에게서 나타나는 것 은 아니므로 이 분석 결과는 보편화하기에는 무리가 있 다. 최근 안과 촬영 장비의 발전으로 광 간섭성 단층영 상 OCT(Optical Coherence Tomography)검사 등과 같은 안구의 표준화된 생체 검사가 가능해져 안구의 병 리학적 변화의 이해가 향상 된지 얼마 되지 않아32) 연구 의 수가 많지 않았고 정확한 원인을 알 수 없었으므로 연구의 높은 신뢰성을 얻기 위해 추가적인 연구가 필요 할 것이라 사료된다.
결론적으로 임신 전과 임신 후 각막 두께의 변화가 발 생할 수 있으므로 콘택트렌즈 피팅 시 세심한 주의를 기 울여야 할 것이다.
