Ⅰ. 지카바이러스 소개

지카바이러스(Zika virus, ZIKV)는 플라비바이러스과 (family Flaviviridae) 플라비바이러스속(genus Flavivirus) 에 속하는 단일가닥의 양방향 비분절 RNA 바이러스이 다.¹⁾ ZIKV는 1947년 우간다 지카(Zika) 숲에 사는 붉 은 원숭이로부터 최초 발견되어 분리되었고,²⁾ 인체감염 사례는 1952년 우간다와 탄자니아에서 처음 발견되었 다.³⁾ 그 이후 ZIKV는 아프리카와 동남아시아 등의 일부 국가에서만 산발적으로 발생이 확인되었으나 관심의 대 상이 되지 못하였다.

그러나 2007년 마이크로네시아 연방의 야프섬 (micronesia Yap island)에서 ZIKV 대유행이 발생한 후 태평양의 여러 섬나라로 이 전염병은 확산되어 무려 383명의 확진자가 발생하였다. 2013년 10월에서 2014 년 4월 사이에는 32,000명의 환자가 의료시설을 방문하 였다고 보고되었고,⁴⁾ 2015년 브라질을 중심으로 남아 메리카 대륙에서 대유행이 시작되면서 세계보건기구 (World Health Organization, WHO)는 2016년 2월 국제 공중보건 비상사태를 선포하였다.⁵⁾ ZIKV는 2016 년 한 해 동안 브라질에서만 130만 감염 누적 건수와 28만에 달하는 감염 사례가 발표되면서⁶⁾ 국제 언론의 주목을 받은 재출현 바이러스이다. ZIKV의 지리적 분포 는 매개체인 모기가 전 세계에 널리 퍼져 있어 꾸준히 확대되고 있고, 전 세계 해외 여행객들의 빈번한 대륙 간 이동을 고려하면 더 많은 전염이 발생할 것으로 예상 되었다. 2018년 ZIKV 발생 국가는 71개국으로 각 국가 에서 감염환자가 발생하고 있다고 보고된 바 있다.

국내에서도 ZIKV 감염에 대응하기 위해 2016년 1월 ZIKV를 제 4군 법정감염병으로 지정하였고, 질병관리 청의 감염병 포털 통계자료에 따르면 ZIKV 감염환자는 2016년 16명으로 집계되기 시작하여 2020년에는 1명 으로 감소하였고 올해는 현재 감염자가 없는 것으로 알 려졌다(Fig. 1).⁷⁾

Ⅱ. 지카바이러스의 임상 보고

ZIKV는 매개체인 모기를 통해 감염되기도 하지만 임 신 중이거나 성접촉 그리고 오염된 혈액 수혈을 통해서 도 수직 전파가 가능하다. ZIKV에 의한 감염은 신경계 와 면역계를 통해 나타날 수 있는 잠재적 합병증인 소두 증과 길렝-바레 증후군(Guillain-Barré syndrome, GBS)을 야기하는 것으로 알려져 있다.^8,9) 일반적으로 ZIKV 감염으로 나타나는 주요 증상은 경미한 발열, 발 진, 두통, 관절통, 결막염, 근육통 등이 있으며 합병증으 로 GBS을 유발시킬 수 있다. 이를 진단할 수 있는 임상 적 검사에서는 일시적 백혈구 감소와 혈소판 감소가 확 인되나 혈장에서의 ALT(alanine aminotransferase)와 AST(aspartate aminotransferase) 농도 변화는 나타 나지 않을 수 있다.¹⁰⁾

한편, 임산부 감염을 통해 선천적으로 ZIKV에 감염 된 신생아는 소두증, 신생아 기형, 손상된 뇌 발달, 청력 상실, 발작, 비정상적인 관절운동, 안면기형 등의 신경 계 질환이 나타날 수 있고 시력 문제가 나타날 수 있 다.¹¹⁾ ZIKV 감염과 소두증과의 연관성은 2015년 브라 질 보건부에서 보고하였는데 임산부 검진에서 소두증을 보이는 태아를 발견하고 임신한 여성의 양수와 태반에서 ZIKV가 태반의 장벽을 뚫고 태아를 감염시킬 수 있다는 가능성을 제기하였다.^12-14) 더욱이 ZIKV에 감염된 성인 의 80 % 정도는 무증상 감염으로 실제 보고된 감염자보 다 더 많은 감염자가 있을 것으로 예상할 수 있으며 이 에 따른 감염 확률 또한 더 높을 것으로 추정할 수 있다.

1. 진단방법 중 혈청검사에서 보여주는 면역반응 지표

플라비바이러스과는 비슷한 게놈 조직과 복제 메커니 즘을 공유하고 있고 계통 발생학적으로 밀접하게 관련되 어 있어 다양한 질병을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.¹⁵⁾ ZIKV 감염에서 나타나는 임상적 검사는 특히 다른 아르보바이러스(Arbovirus) 감염과 매우 유사하여 진단을 더욱 어렵게 한다.¹⁶⁾ 현재 혈청검사에서 급성 증 상이 나타나는 7일 동안에 바이러스성 RNA가 종종 확인되므로 ZIKV 검출을 위해서 RT-PCR(reverse transcription polymerase chain reaction)은 매우 효 과적인 진단기법이다. Table 1은 ZIKV 감염의 급성 및 재발성 과정에서 지카열(Zika fever)과 뎅기열(Dengue fever)을 비교한 증상의 특이성 및 일부 사이토카인 (cytokine)의 반응을 보여주고 있다.^10,17-23)

2. 지카바이러스 감염과 눈 합병증

지금까지 바이러스가 미치는 병인을 밝히기 위해 숙 주와 바이러스의 상호작용에 대한 많은 연구가 있었지만 플라비바이러스가 안질환에 관여하는 역할은 극히 미미 하게 밝혀져 있었다.

De Andrade 등²⁴⁾은 플라비바이러스에 의한 눈과 관 련 있는 가장 흔한 합병증은 결막염, 포도막염, 그리고 후안부에 나타나는 맥락막염, 맥락막위축, 망막염 등이 있음을 입증하였다. 눈은 면역특권을 가지는 신체조직으 로 1948년 Peter Medawar가 앞방(anterior chamber) 에 동종 이식을 하였는데 안구 조직이 장기 생존한다는 것을 발견했다.²⁵⁾

면역특권(immune privilege)은 진화론적인 측면에서 특별한 권리를 가지는 즉, 섬세한 미세조직을 보호하기 위해 고안된 것으로 염증성 손상으로부터 안구 조직을 보호하여 시력 손실을 예방하기 위해 존재하는 것으로 인식하고 있다. 눈의 구조를 이루는 각막, 망막의 시신 경 그리고 망막색소상피와 같은 안구 조직이 면역특권을 가지는 것으로 알려져 있다.²⁶⁾ 안구 조직은 전신순환계 에서 격리되었다고 해도 수많은 바이러스가 눈에 도달하 여 염증 및 질환을 일으킬 수 있는 곳이다. 면역특권을 갖는 눈과 그 외 조직이 바이러스의 저장소 역할을 할 수 있다는 가설이 최근 주목을 받고 있다.²⁷⁾ 증례에 따 르면 에볼라바이러스에 감염된 초기 환자 중 생존한 사 람의 눈에서 바이러스가 발견되었다. 이는 감염환자가 완전히 회복된 것으로 간주하였으나 눈에 포도막염이 나 타났고, 생존자의 60% 정도에서 눈 합병증이 발견되었 다.^28,29) 최근에는 ZIKV 감염이 신생아의 시신경염, 맥 락막위축과 같은 안질환이 실명으로 이어지고, 성인에서 도 포도막염을 유발할 수 있음이 동물실험을 통해서 발 견되었다.³⁰⁾ ZIKV 감염으로 성인의 눈에서 나타나는 가 장 일반적 증상은 비화농성 결막염이며 심각한 증상은 망막색소상피와 홍채 및 섬모체가 파괴되는 증례가 면역 력이 저하된 성인에서 확인되었다.^31,32)

특히, 소두증과 관련하여 소아의 경우, ZIKV 감염과 소두증 발병 증가는 관련이 있으며,^33-35) 소두증과 동반 되는 선천적 초기 안질환은 임산부의 ZIKV 감염과 관련 이 있는 것으로 알려졌다.^36-39) 선천적 ZIKA 증후군 (congenital zika syndrome, CZS)에 대한 첫 번째 보 고된 사례는 브라질에서 소두증이 있는 3명의 소아 안과 진료 소견서에서 발견되었고, 그 이후로 CZS인 눈 합병 증 사례는 급격히 증가하였다. 소아의 황반영역에서 심 한 망막색소반점, 중심와반사소실, 시신경위축 그리고 안저변화 등의 병리학적 증상이 보고되었고,³⁶⁾ 또 다른 증상은 맥락막망막위축, 시신경염, 망막출혈, 망막반점, 수정체의 불완전탈구, 육안적 황반색소반점, 시신경과형 성, 맥락막위축 등을 포함한다.^40-43) 그러나 망막에 대한 이상병변은 소두증을 가지지 않는 상태에서도 ZIKV에 직접 감염되어 눈 합병증을 일으킬 수 있는 것으로 보고 하고 있다.⁴⁴⁾ 또한 2017년 Fernandez 등의⁴⁵⁾ 연구진 들은 CZS을 가진 사망한 태아의 안구 조직병리학적 분 석에서 동공막 존재, 미성숙한 전방각, 망막색소상피층 이 얇아지고 색소소실, 맥락막 얇아짐, 얇아진 광수용체 층, 망막신경의 미분화된 핵층, 맥락막내 주변혈관에서 염증성 침윤 등을 발견했다. ZIKV 감염의 장기적인 영 향에 대해서 현재 알려진 것은 거의 없지만 면역력이 저 하되면 지속적인 병변이 나타날 수 있다고 보고하고 있 다.³²⁾ 더 나아가 감염환자의 결막에서 면봉으로 분리한 감염물을 분석한 결과, ZIKV가 안구 조직을 감염시키고 안구의 분비물을 통해 다시 전염시킬 가능성이 있다고 보고한다.⁴⁶⁾

3. 지카바이러스와 혈액-망막 장벽(BRB)과의 상호작용

혈액-망막 장벽(blood-retinal barriers, BRB)의 형성은 혈액-순환 장벽의 연장선으로 안구의 내부 환경 이 전신순환 혈관과 분리되도록 한다. BRB의 구조는 망막의 혈관내피세포에 의해 형성된 내부장벽과 부르크 막과 맥락막모세혈관층을 함께 가지는 망막색소상피층 에 의해 형성된 외부장벽으로 이루어진다. 내부장벽은 망막혈액순환에 관여하고 외부장벽은 맥락막 혈액순환 에 관여한다.⁴⁷⁾ 맥락막은 망막에 혈액을 공급하는 고도 의 혈관조직으로 사람의 맥락막모세혈관은 매우 커다란 창을 가지는데 이곳을 통해 ZIKV가 망막색소상피세포 에 쉽게 접근할 수 있게 된다.⁴⁸⁾

외측의 BRB는 바이러스나 혈액을 매개로 하는 병원 균으로부터 망막의 신경세포를 보호하지만 망막색소상 피층이 손상을 입거나 뚫리게 되면 창 모양의 맥락막모 세혈관에 존재하던 바이러스가 눈 주변 조직으로 침범할 수 있는 진입로를 만들게 된다. 내측의 BRB는 망막모세 혈관 아래쪽에 있는 세포 사이에서 강한 결합을 형성한 다.⁵⁰⁾ 이러한 영향으로 내측 BRB는 망막내층의 세포와 망막혈관 주위의 세포에 의해 바이러스 감염이 제한되는 반면, 외측 BRB에서는 망막에서 분리된 맥락막 조직과 망막색소상피세포가 ZIKV에 감염되면 여기서 복제를 허용하게 되고 증폭된 바이러스는 가까운 곳에 위치하는 망막층으로 바이러스를 전파하게 된다(Fig. 2).

안구 조직에서 ZIKV 감염은 광수용체세포를 제외한 눈의 다른 층을 포함하는 모든 세포의 유형에서 나타날 수 있어 맥락막위축, 색소반점과 유사한 병리 증상도 야 기될 수 있다. Zika 감염에 의해 바이러스가 눈 안으로 침투할 수 있는 모델은 외측의 BRB에서 ZIKV 감염으 로 발생한 세포 사멸을 통해 바이러스가 눈으로 들어가 염증을 일으킬 수 있으며, 중증의 임상 사례에서는 시력 손실을 일으켜 세포내 바이러스 포털을 형성 할 수 있 다.⁴⁷⁾ 또한, ZIKV는 망막동맥을 통해 눈 안으로 들어가 망막내층의 세포와 혈관주변에 있는 세포를 감염시키고 바이러스가 맥락막 모세혈관을 거쳐 외측 BRB로 전염 시킬 수 있다는 경로도 제시하였다.⁴⁹⁾ 따라서 Roach 등 ⁴⁹⁾은 이러한 경로를 거쳐 ZIKV의 감염이 안구 염증에 관여할 수 있다고 보았다.

BRB를 이루는 망막의 혈관내피세포와 맥락막모세혈 관과 함께하는 망막색소상피세포 사이의 균형을 유지하 는 기전은 특수한 망막신경의 환경을 통해 유지된 다. BRB의 구조는 망막의 혈관내피세포와 망막색소상 피층 각각에서 부착접합부와 지지접합부를 갖는 세포내 부의 구조가 고도로 복잡하게 발달되어 있다.^51,52) 이러 한 접합부를 통해 망막혈관을 가로지르는 용질과 흘러가 는 용액에 대해 효과적으로 차단하는 투과성 방어막을 갖게 한다. BRB의 발육(성장)과 관리는 건강한 시력을 위해 중요한 요소이며 BRB가 정상적으로 유지되지 못 하면 다양한 망막질환으로 이어질 수 있다.

따라서 우리가 바이러스 감염 과정 중에 일어나는 BRB 방어 체계를 철저하게 이해하게 되면 감염된 장벽 을 복원시키거나 치료 중 특정 전달 장벽을 조작할 수 있는 치료 전략으로 응용할 수 있을 것으로 생각된다.

Ⅲ. 연구의 필요성

ZIKV의 감염은 신생아의 신경적 손상, 면역적 손상 및 길렝-바렌 증후군과의 연관성을 가지므로 더 위험한 전염병이라 할 수 있다.⁵³⁾ 감염자의 80%가 무증상이고 시력과 관련된 합병증 뿐만 아니라 전체 ZIKV의 감염자 수가 적게 보고되고 있을 수도 있어 잠재적으로 나타날 수 있는 현재와 미래의 위험성에 대하여 알려야 한다.⁵⁴⁾ 새롭게 재출현한 ZIKV에 대한 역학 자료 부족, 합병증에 대한 정보 미비 등으로 감염증에 대한 효과적인 치료 시 스템이 구축되어 있지 않기 때문에 전염병과 합병증으로 부터 사람을 보호하기 위해 연구의 공백을 채우기 위한 세계적인 공동연구가 반드시 수행되어야 한다.⁵⁵⁾ 또한 중 추신경계나 눈과 같은 면역특권을 가지는 조직에 바이러 스가 머무를 수 있는 점까지 고려하여 안구 감염의 장기 적인 효과에 주의를 기울이면서 바이러스 복제 주기 동안 발생하는 분자 기전을 주시하는 것도 필요할 것이다.

Ⅳ. 결 론

본 종설 논문은 ZIKV 감염을 통해 나타나는 신생아 의 신경학적 그리고 면역학적 합병증에서 눈의 합병증까 지 발생할 수 있음을 살펴보았다. 안타깝게도 ZIKV 감 염증은 현재까지 특별한 치료법이나 백신이 없다. 현재 바이러스 감염은 세계화에 따른 빈번한 교류의 증가로 다른 지역으로 감염의 전파 속도가 빠르게 진행이 되고 있다.

따라서 치료제 개발의 시급함은 물론이고 현 상황에 서 시행할 수 있는 ZIKV의 위험을 홍보하여 개개인은 모기 물림 방지와 임산부 감염에 대한 위험성을 인식시 키고, 국가와 지자체에서 의료기관의 감시체계 운영, 모 기 감시와 방제 강화 등으로 ZIKV 감염증 예방 및 관리 가 절실히 필요하다는 점을 강조하고자 한다.