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ISSN : 1229-6457(Print)
ISSN : 2466-040X(Online)

The Korean Journal of Vision Science Vol.23 No.4 pp.567-575
DOI : https://doi.org/10.17337/JMBI.2021.23.4.567

Zwitterion-Functionalized Hydrogel Contact Lenses for Reducing Protein and Bacteria Adsorption

Eun-Su Lee¹⁾

, Ho-Joong Kim²⁾

, Geun-Chang Ryu³⁾

¹⁾Dept. of Chemistry, Chosun University, Student, Gwangju
²⁾Dept. of Chemistry, Chosun University, Professor, Gwangju
³⁾Dept. of Optometry and Optic Science, Dongshin University, Professor, Naju

^* Address reprint requests to Geun-Chang Ryu (https://orcid.org/0000-0001-9100-3394) Department of Optometry, Dongshin University, Naju
TEL: +82-61-330-3553, E-mail: gcryu@dsu.ac.kr

Received December 9, 2021 Review December 28, 2021 Accepted December 29, 2021

Abstract

Purpose : This study is to develop hydrogel contact lenses which are surface-functionalized with zwitterionic 3-[{2-(Methacryloyloxy)ethyl}dimethylammonio] propane-1-sulfonate (DMAPS) monomers and investigate their physical properties and the reduction in protein and bacteria adsorption.

Methods : Hydrogel contact lenses were prepared by copolymerization of (2-hydroxyethyl methacrylate) HEMA and ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA). The subsequent adsorption of benzophenone and UV-induced free radical polymerization of DMAPS monomers onto the contact lens surfaces were performed to produce the zwitterion-functionalized hydrogel contact lenses. We investigated their water contents, contact angles, optical properties, and adsorptions of protein and bacteria.

Results : The DMAPS-functionalized contact lenses have higher water content, enhanced surface wettability and good transmittance compared with the control lens. Moreover, the presence of zwitterionic DMAPS moieties at the contact lens surfaces lowered the adsorption of proteins such as lysozyme and bovin serum albumin (BSA) and reduced bacteria adsorption relative to the unmodified control.

Conclusion : The surface functionalization of hydrogel contact lenses with zwitterionic DMAPS monomers can provide a strategy for development of contact lenses which are excellent in wettability and can reduce adsorption of protein and bacteria.

Key Words : Hydrogel , Protein Adsorption , Surface-Functionalization , Wettability , Zwitterion

단백질 및 세균 흡착 방지를 위한 양쪽성 이온이 도입된 하이드로겔 콘택트렌즈

이 은수¹⁾, 김 호중²⁾, 유 근창³⁾

¹⁾조선대학교 자연과학대학 화학과, 학생, 광주
²⁾조선대학교 자연과학대학 화학과, 교수, 광주
³⁾동신대학교 보건복지대학 안경광학과, 교수, 나주

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Funding:

Ⅰ. 서 론

시력교정용 안경을 대체하는 하이드로겔 콘택트렌즈 (hydrogel contact lens)는 시야가 넓고 안경의 착용에서 오는 미용상의 단점을 피할 수 있어 사용자가 늘어나고 있으며, 본래의 시력교정 기능 외에 미용의 목적으로도 콘 택트렌즈들이 사용되며 관련 시장이 지속적으로 성장하고 있는 추세이다.^1,2) Poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (pHEMA)로 이루어진 가교 고분자는 함수율, 기계적 물 성, 생체 적합성 등이 뛰어나 하이드로겔 콘택트렌즈 소재 로 널리 사용되고 있다.³⁾

콘택트렌즈를 착용하면 염분, 지방, 점액, 단백질 등 의 눈물 속에 포함된 성분들이 렌즈 표면에 흡착된다. 이로 인하여, 콘택트렌즈의 습윤성, 착용감 및 시력의 저하와 염증 질환, 세균 감염 등의 부작용이 발생할 수 있으며,^4,5) 특히, 단백질 흡착물은 심할 경우 결막 유두, 상안검 결막 출혈, 윤부 충혈 등을 일으킬 수 있다.⁶⁾ 콘 택트렌즈 표면의 단백질 흡착을 줄이기 위하여 친수성- 소수성 마이크로상 분리를 갖는 표면 설계,⁷⁾ 하이드로겔 과 다당류의 상호 침투 고분자 구조(inter penetrating polymer network, IPN),⁸⁾ 하이드로겔 표면의 친수성 고분자 코팅⁹⁾ 등의 방법들이 연구되고 있다.

단백질 흡착을 줄이기 위해 하이드로겔 표면의 코팅에 이용되는 친수성 고분자는 다당류(dextran, hyaluronic acid 등), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 생체 막을 모방한 양쪽성 이온 분자(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC), carboxybetaine methacrylate (CBMA)) 등이 연구되고 있다.^10-12) 이들 고분자들을 하이 드로겔 표면에 도입하기 위하여 물리적 흡착, grafting 중합, 층상자기조립(layer-by layer assembly, LbL), 상호 침투 고분자 구조(interpenetrating polymer network, IPN), 원자 전달 라디칼 중합(atom transfer radical polymerization, ATRP), 자유 라디칼 중합 등의 여러 가지 방법들이 사용되고 있다.^13-16)

단백질 흡착을 줄이기 위한 목적으로 도입되는 양쪽 성 이온 고분자는 크게 두 종류로 분류할 수 있다. 먼저, polyampholyte의 경우는 양전하를 띠는 단량체와 음전 하를 띠는 단량체를 공중합함으로써 얻게 되는 양쪽성 이온 고분자이다.¹⁷⁾ 이 경우 생성된 양전하와 음전하 가 균일하게 분포하지 않는 단점이 있다. 이에 비해 polybetaine이나 poly(MPC)같은 고분자는 양쪽성 이온 성을 갖는 단량체를 중합함으로써 양전하와 음전하가 균 일하게 분포되어 있는 고분자이다.

본 연구에서 양쪽성 이온성을 갖는 단량체인 3-[{2-(Methacryloyloxy)ethyl }dimethyl ammonio]propane-1-sulfonate (DMAPS)를 콘택트 렌즈 표면에 중합하는 방법을 개발하였고, 물리적 특성 뿐 아니라 생물학적 기능성을 분석하였다. 자유 라디칼 중합 반응을 사용하여 p(HEMA) 하이드로겔 콘택트렌 즈를 제조하고 그 표면을 양쪽 이온성인 DMAPS(Fig. 1) 단량체를 광중합하여 기능화 하였다. 또한, 제조된 하이드로겔 콘택트렌즈의 함수율, 표면 습윤성 및 가시 광선 투과율 등의 물성과 단백질 및 세균 비흡착 특성을 조사하였다.

Ⅱ. 재료 및 방법

1. 재료와 방법

Hydroxyethyl methacrylate (HEMA), ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA), 3-[{2-(Methacryloyloxy) ethyl}dimethylammonio]propane-1-sulfonate (DMAPS)는 Sigma Aldrich (St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. DifcoTMMueller-Hinton brothmedium은 Thermo Fisher Scientific (Leicestershire, UK)에서 구입하였고 azobisisobutyronitrile(AIBN), benzophenone 은 Junsei (Tokyo, Japan)와 Daejung Chemical & Metal Co.(Shiheung, Korea)에서 조달하였다. Acetone, trifluoroacetic acid 그리고 기타 용매는 분석 등급으로 추가 정제 없이 사용하였다. Hydrogel의 가시광선투과율 스펙트럼은 Shimadzu ultraviolet–visible spectrophotometer (자외선 가시광선 분광광도계) 1601 PC(UV-1650PC, Tokyo, Japan)를 사용하여 300~800 nm에서 측정되 었다.

2. HEMA 기반 하이드로겔 콘택트렌즈의 합성

HEMA 단량체는 중합 전 진공증류 되었고, 중합방지 제 및 불순물을 정제 후 사용하였다. 가교제인 EGDMA 0.040 g (0.2 wt%), 개시제인 V-65 0.016 g (0.2 wt%), DMA 0.16 g (0.2 wt%)를 7.784 g (97.3 wt%) 의 HEMA 용액에 용해시켰다. 혼합된 물질들을 콘택트 렌즈 몰드에 주입하고, 120℃의 오븐에서 30분 열중합 하여 콘택트렌즈를 제조하였다. 오븐에서 꺼낸 뒤 탈착 되기 쉽도록 증류수에 24시간동안 담가 둔다. 몰드에서 콘택트렌즈를 탈착한 후, 광범위한 투석을 위해 400 mL 탈이온수에 넣었다. 미반응 단량체와 개시제를 완전히 제거하기 위해 1일 3회 물을 갈아주면서 2일간 투석하 였다. 그 후, 만들어진 렌즈를 90℃의 오븐에서 2시간 동안 건조시켰다.

3. p(DMAPS)를 사용한 하이드로겔 콘택트렌즈의 표면 기능화

만들어진 하이드로겔 콘택트렌즈를 벤조페논 (benzophenone)이 포함된 아세톤(10 mg/mL)의 용액 에 1분 동안 담갔다. 그리고 1시간 동안 진공 건조시켰 다. 이어서, 벤조페논이 흡착된 하이드로겔 콘택트렌즈 를 0.1, 0.25 및 0.5 mol의 농도를 갖는 DMAPS 수용 액에 각각 담갔다.

8개의 15 W G15T8E 램프(Sankyo-Denki, Tokyo, Japan)로 구성된 맞춤형 램프 챔버를 사용하여 UV-B (~320 nm)를 제조된 DMAPS 수용액에 30 cm 거리에 서 조사하였다. 15분 후, 하이드로겔 콘택트렌즈를 램프 챔버에서 꺼내고 아세톤과 물로 세척하여 미반응 단량 체, 과량의 벤조페논을 제거하였다.

4. 콘택트렌즈의 가시광선 투과율 측정

제조된 하이드로겔 콘택트렌즈들의 가시광선 투과율 은 Shimadzu, UV-1650PC 분광광도계(Tokyo, Japan) 를 사용하여 분석하였다. 각 측정은 실온에서 300~800 nm의 파장 범위에서 수행되었다.

5. 하이드로겔 콘택트렌즈의 함수율 측정

제조된 하이드로겔 콘택트렌즈의 함수율은 상온에서 중량측정법으로 측정하였다. 하이드로겔 렌즈를 일정한 중량으로 완전히 건조시켰다. 그 후, 완전히 탈수된 콘 택트렌즈를 phosphate-buffered saline(PBS, pH 7.4)에 담가 평형 상태로 팽윤시키고 실온에서 24시간 동안 유지했다. 샘플을 PBS에서 꺼내고 표면에 흡착된 과량의 물을 tissue paper로 닦아내고 팽윤된 하이드로 겔 콘택트렌즈의 무게를 기록했다. 함수율은 아래 식으 로 계산되었다.

여기서 Ws 및 Wd는 각각 평형 팽윤 및 건조 상태에 서의 하이드로겔 콘택트렌즈의 중량을 나타낸다. 3회 측 정의 평균값을 기록하였다.

6. 하이드로겔 콘택트렌즈의 접촉각 측정

하이드로겔 콘택트렌즈의 표면 습윤성은 물 접촉 각으로 분석하였다. 각 샘플의 접촉각은 drop shape analyzer(DSA100, Krüss GmbH, Hamburg, Germany)를 사용하여 측정하였다. 콘택트렌즈 표 면에 nanopure water 한 방울 (4.5 μL)을 떨어뜨리고 imaging software를 사용하여 물 접촉각을 결정지 었다.

7. 단백질 비흡착성 분석

3.88 g/L의 bovine serum albumin과 1.20 g/L의 lysozyme을 포함하는 phosphate buffered saline (PBS, pH 7.4)의 인공눈물을 제조하였다 (Table 1). 6개의 렌즈씩 37℃의 5 mL 인공눈물에서 12시간 동안 배양하였다. 배양 후, 렌즈를 PBS용액으로 세척하여, 렌즈 표면에 결합되지 않은 단백질을 제거하였다. 렌 즈를 암실에서 0.2 wt% trifluoroacetic acid의 acetonitrile 추출용액에서 24시간 배양하였다. 콘택트 렌즈로부터 추출된 단백질의 농도는 역상 고성능 액체 크로마토그래피(reverse phase high-performance liquid chromatography(RP-HPLC)를 사용하여 정량 화하였다. HPLC 시스템(LC-10AVP 펌프, SPD-10A UV 검출기, Shimadzu, Japan)를 이용하여 측정하였 다. 추출된 100 μL의 라이소자임 용액 또는 10 μL의 알 부민은 900 또는 990 μL의 이동상 용액과 각각 혼합 하였고, 이 혼합물의 20 μL를 C18컬럼(LUNA-C18, 4.6×150 mm², 5 μm; Phenomenex, Torrance, CA, USA)에 주입하였다. 0.1 wt% trifluoroacetic acid 함 유하는 acetonitrile 50%/ 물 50% 혼합물로 단백질을 용리하였고, 실행 시간과 유량은 각각 4.5분 및 1.0 mL/분으로 설정하고 샘플 220 nm에서 분석하였다.

8. 하이드로겔 콘택트렌즈의 정량적 항균성 평가

Mueller-Hinton 배지를 사용해 21 g/L 의 농도로 배지 용액 50 mL를 만들어 200 mL 용량의 삼각 플라 스크에 채워준 후 고압증기멸균법으로 121℃, 15분 동안 멸균 후, 실온에서 37℃까지 냉각하였다. 이후 E.coli stock solution을 1 mL 가하고 37℃ shaker incubator에서 6시간 동안 배양하였다. 앞의 방법과 동 일하게 2 L 삼각 플라스크 두 개에 각각 200 mL씩 Mueller-Hinton 배지를 채워 멸균 후 실온에서 37℃ 까지 냉각한 후 앞서 제조한 E.coli 배양액을 2 mL씩 가하고 37℃ shaker incubator에서 12시간 동안 배양 하여 E.coli 균 액을 준비하였다.

하이드로겔 콘택트렌즈를 70% 에탄올 용액에 멸균 후, 멸균증류수를 사용하여 잔류 에탄올 용액을 세척하 였다. 준비해둔 렌즈를 스테인레스 재질의 망에 넣고 E.coli 균 액 400 mL에 잠기게 하고 용기를 밀봉 후 orbital shaker로 6시간 동안 혼합하여 렌즈 표면에 균 이 고루 접촉할 수 있게 하였다. 이러한 오염 과정을 마친 렌즈를 균 액에서 꺼내 50 mL 멸균증류수에 1분 간 담가준 후, 멸균된 20 mL Mueller-Hinton 액체 배지에 넣어 37℃ shaker incubator에서 표면균을 배양하였다. 8시간 후 1 mL의 샘플을 취하여 UV Spectrophotometer를 사용해 595 nm 파장에서 배양 액 샘플들의 흡광도를 측정하여 콘택트렌즈간의 항균활 성을 비교 평가하였다. 일반렌즈 대비 균성장 비율(%)은 아래의 식을 통해 계산하였다.

Abs: 8시간 E.coli 배양에서의 UV 흡광도

Ⅲ. 결과 및 고찰

본 실험에 사용된 하이드로겔 콘택트렌즈는 다음과 같은 방법으로 제조되었다. 먼저 HEMA 단량체와 가교 제인 EGDMA, 개시제인 AIBN이 혼합된 용액을 콘택트 렌즈 몰드에 넣고 열중합을 통해 하이드로겔 콘택트렌즈 를 제조하였다. 만들어진 하이드로겔 콘택트렌즈 표면에 벤조페논을 흡착시킨 후, 자외선을 조사하였다. 흡착된 벤조페논이 콘택트렌즈 표면에 라디칼을 활성화시키고, DMAPS 수용액에 담겨질 때 라디칼 중합이 진행되어 DMAPS이 하이드로겔 콘택트렌즈 표면에 고분자로 고 정되었다(Fig. 2). 하이드로겔 콘택트렌즈의 표면 기능 화는 DMAPS 농도가 0.05, 0.1, 0.15 mol인 수용액 조 건에서 이루어졌으며 이렇게 제조된 콘택트렌즈를 각각 p(HEMA)/p(DMAPS)0.05, p(HEMA)/p(DMAPS)0.1, p(HEMA)/p(DMAPS)0.15 라고 명명한다.

1. 함수율

표면 기능화를 실시하지 않은 하이드로겔 콘택트렌즈 와 표면 기능화된 하이드로겔 콘택트렌즈의 함수율 측정 결과를 표 2에서 보여준다. 함수율은 하이드로겔 콘택트 렌즈의 친수성/소수성 성질뿐만 아니라 이온성 고분자 의 이온화도와 상대 전하와의 인력, 하이드로겔의 가교 정도 등 다양한 변수에 영향을 받는다. P(DMAPS)로 표 면 개질된 하이드로겔 콘택트렌즈의 함수율(ESR) 값이 35.9%에서 37.3%로 증가하였다. 이는 친수성이 높은 p(DMAPS)가 하이드로겔 콘택트렌즈의 표면에 상당량 고정되었음을 나타낸다.

2. 접촉각

제조된 하이드로겔 콘택트렌즈들의 습윤성을 알아보 기 위해 접촉각을 측정하였다 (Table 2, Fig. 3). 친수 성 고분자로 표면 기능화를 실시한 콘택트렌즈들의 접촉 각이 대조군인 일반렌즈 p(HEMA) 렌즈에 비해 감소하 는 것을 알 수 있다. P(DMAPS)의 함량이 증가할수록 접촉각이 더 많이 감소하였는데, 이는 하이드로겔 콘택 트렌즈의 표면에 친수성 작용기가 많아짐에 따라 습윤성 이 증가함을 보여준다.

3. 가시광선 투과율

제조된 하이드로겔 콘택트렌즈의 가시광선 투과율을 300~800 nm에서 측정하여 % 투과율로 나타냈다(Fig. 4). 그림에서 볼 수 있듯이 제조된 모든 하이드로겔 콘 택트렌즈는 착용 가능한 콘택트렌즈(92%)가 요구하는 가시광선 투과율을 초과하는 높은 투과율 값(>94%)을 가지고 있다. 제조된 DMAPS이 기능화된 하이드로겔 콘택트렌즈는 광학적으로 투명한 것으로 확인되었고, 이 는 DMAPS, HEMA 및 EGDMA 등의 콘택트렌즈 재료 들이 서로 우수한 혼화성을 갖기 때문이다.

4. 단백질 흡착성 분석

인공눈물 용액에서 렌즈 1개당 흡착된 라이소자임의 양은 3.81 μg(p(HEMA)/p(DMAPS)0.05), 3.32 μg(p (HEMA)/p(DMAPS)0.1), 3.10 μg(p(HEMA)/p(DMAPS) 0.15)으로 측정되었고, 대조군인 일반렌즈의 라이소자임 흡착량 (4.52 μg)에 비해 각각 약 15.7, 26.5, 31.4%씩 감소한 수치이다(Fig. 5). 이는 친수성의 양쪽 이온성 DMAPS가 렌즈 표면에 수화층을 형성하며, 정전기기적 반발력을 일으켜 라이소자임의 흡착을 방지한 것으로 판 단된다. 또한, 라이소자임의 등전점 (pI)은 10.7로써 일 반적인 생리적 pH(7.4)에서는 표면이 양전하로 하전되 어 있다. 따라서 음전하로 하전될 수 있는 HEMA의 hydroxyl 작용기 보다는 양쪽이온성의 DMAPS와의 정 전기적인 반발력이 존재하기 때문에 라이소자임의 흡착 이 감소될 수 있다.

알부민 흡착 실험에서도 라이소자임의 경우와 유사한 결과를 보여준다. 렌즈 1개당 흡착된 알부민의 양은 6.77 μg(p(HEMA)/p(DMAPS)0.05), 5.86 μg(p(HEMA)/p (DMAPS)0.1), 5.64 μg(p(HEMA)/p(DMAPS)0.15)으로 측정되었고, 대조군인 일반렌즈의 알부민 흡착량이 8.55 μg에 비해 각각 약 43, 45, 42, 44%씩 감소한 수치이 다(Fig. 6). 라이소자임 비흡착성과 같은 이유로, 친수 성 DMAPS의 수화층과 양쪽이온성이 알부민의 흡착을 방지하며, 높은 효율의 비흡착성을 보여준다.

5. 하이드로겔 콘택트렌즈의 정량적 항균성 평가

각 콘택트렌즈의 시간에 따른 흡광도 분석 결과를 그 림 7에 나타낸다. 흡광도의 수치 증가는 E.coli 균의 증 가를 의미하는 것으로 콘택트렌즈군 모두 시간이 경과함 에 따라 E.coli 균의 수가 증가하였고, 콘택트렌즈 착용 시간을 고려하여 8시간 동안의 E.coli 균 배양으로 고정 하였다. DMAPS가 도입된 콘택트렌즈군은 일반렌즈에 비하여 E.coli 균의 수가 증가의 경향이 느리며, 이는 DMPAS의 도입이 콘택트렌즈의 E.coli 균의 수 증가를 저해함을 보여준다.

표면 기능화 되지 않은 일반렌즈와 비교하여 각각 약 38.4% (p(HEMA)/p(DMAPS)0.05), 48.0% (p(HEMA) /p(DMAPS)0.1), 46.1%(p(HEMA)/p(DMAPS)0.15)의 E.coli 균성장 저해효과가 있는 것으로 평가되었다. 또 한, 실험조건에서는 도입된 DMAPS의 함량과 비례하는 균성장 저해효과를 확인할 수는 있었다.

Ⅳ. 결 론

친수성이며 양쪽 이온성인 DMAPS 분자가 표면에 도 입된 하이드로겔 콘택트렌즈를 제조하였고, 물리적 및 생물학적 특성을 분석하였다. 하이드로겔 콘택트렌즈는 p(HEMA) 고분자의 합성, 하이드로겔 콘택트렌즈 표면 에 감광제 (벤조페논) 흡착, UV에 의한 양쪽 이온성 단 량체의 자유 라디칼 중합의 3단계 경로를 통해 합성되었 다. DMAPS이 도입된 하이드로겔 콘택트렌즈는 대조군 에 비교하여 표면 접촉각이 감소됨을 확인하였으며, 이 는 제조된 하이드로겔 렌즈의 표면 습윤성이 향상됨을 보여주었다. 하이드로겔 콘택트렌즈 표면에 중합된 DMAPS에 의해 형성된 수화층으로 인해 단백질 및 세 균 흡착이 상당량 감소하였다. 단백질 및 세균 흡착에 저항성을 갖는 콘택트렌즈의 제조 방법은 기존의 콘택트 렌즈 제조공정에 그대로 적용될 수 있어서, 대량생산 및 상업적인 응용성이 가능한 것으로 평가되며, 이는 안경, 보안경 등의 제조에도 응용될 수 있을 것으로 기대된다. 더 나아가 우수한 항균 특성을 가진 하이드로겔 콘택트 렌즈의 개발 방향을 제시하였으며, 양쪽 이온성 재료의 도입이 다양한 광학 및 생명공학 응용 분야에 응용될 수 있음을 확인하였다.

Figure

Fig. 1.

Chemical structure of DMAPS.

Fig. 2.

Schematic illustration of surface functionalization of p(HEMA) based hydrogel contact lenses with p(DMAPS).

Fig. 3.

Contact angles of nanopure water drop of

(a) p(HEMA) hydrogel,

(b) p(HEMA)/p(DMAPS)0.05,

(d) p(HEMA)/p(DMAPS)0.15.

Fig. 4.

Optical transmittance of samples.

Fig. 5.

Mass of adsorbed lysozyme per hydrogel contact lens,

(1) p(HEMA),

(2) p(HEMA)/p(DMAPS)0.05,

(3) p(HEMA)/p(DMAPS)0.1,

(4) p(HEMA)/p(DMAPS)0.15.

Fig. 6.

Mass of adsorbed albumin per hydrogel contact lens,

(1) p(HEMA)

(2) p(HEMA)/p(DMAPS)0.05,

(3) p(HEMA)/p(DMAPS)0.1,

(4) p(HEMA)/p(DMAPS)0.15.

Fig. 7.

Bacterial adsorption profiles of

(1) p(HEMA),

(2) p(HEMA)/p(DMAPS)0.05,

(3) p(HEMA)/p(DMAPS)0.1,

(4) p(HEMA)/p(DMAPS)0.15 (estimated after 8 hours incubation).

Table

Table 1.

Ingredients of Manufactured Artificial Tears

Table 2.

Water content and contact angle of contact lens samples

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