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ISSN : 1229-6457(Print)
ISSN : 2466-040X(Online)
The Korean Journal of Vision Science Vol.24 No.2 pp.189-197
DOI : https://doi.org/10.17337/JMBI.2022.24.2.189

To Study the Experimental Model of Age-Related Macular Degeneration (ARMD)

Yeon-Kyoung Cho1), Dae-Hun Park2), In-Chul Jeon3)
1)Dept. of Optometry, Graduate School, Dongshin University, Student, Naju
2)Dept. of Nursing, College of Korean Medicine, Dongshin University, Professor, Naju
3)Dept. of Optometry, Graduate School of Public Health, Dongshin University, Professor, Naju
* Address reprint requests to In-Chul Jeon (https://orcid.org/0000-0002-3166-1392) Dept. of Optometry, Graduate School of Public Health, Dongshin University, Naju TEL: +82-61-330-3554, E-mail: icjeon@dsu.ac.kr
June 7, 2022 June 24, 2022 June 24, 2022

Abstract


We investigated the experimental model papers on age-related macular degeneration (ARMD), one of the world's four major blindness diseases, we intend to suggest the future direction for ARMD prevention and treatment. The overall ARMD-related thesis is divided into in vitro model and in vivo model, and the current research and limitations are summarized. There are various study to investigate the pathogenesis of ARMD and to treat it, there is no clear therapeutic agent that can treat ARMD until now. It suggests that continuous research on the pathogenesis of ARMD is necessary, and it is necessary to discover natural product candidates that can be used for the treatment and prevention of ARMD.


Age-related Macular Degeneration (ARMD) , ARPE-19 cell , Experimental model of ARMD , in vitro model of ARMD , in vivo model of ARMD

연령관련 황반변성의 실험모델 연구

조 연경1), 박 대훈2), 전 인철3)
1)동신대학교 대학원 안경광학과, 학생, 나주
2)동신대학교 간호학과, 교수, 나주
3)동신대학교 보건대학원 안경광학과, 교수, 나주

    Ⅰ. 서 론

    연령관련 황반변성(Age-related Macular Degeneration, ARMD)은 중심시력의 소실을 일으키는 대표적인 나이관련 실명질환 중 하나이며 고령사회가 진 행됨에 따라 발병률 또한 급격히 증가하고 있다.1) 통계 청 연구에 따르면, 2020년도 한국의 노령인구 비율은 16% 정도에 해당하는 고령사회이며, 2025년 노령인구 비율이 20%가 넘을 것으로 예측되는 초고령화사회로 진 입한다고 한다. 2014년 Wong 그룹의 예측에 따르면 ARMD 환자는 2020년도 1억 9,600만 명에서 2040년 도 2억 8,800만 명으로 150% 상승할 것으로 예측하였 다.2) Zou 그룹의 연구에 의하면, 전 세계적으로 ARMD 의 발병률은 1990년도 비해 2017년도에 환자수가 2배 이상 증가한 것으로 알려졌다.3)

    연령관련 황반변성은 건성(dry) 황반변성 혹은 위축 성(atrophic) 황반변성과 습성(wet) 황반변성으로 나뉘 며, 전체 환자 중에서 각각 85∼90%, 10∼15%의 발병 률을 나타낸다.4) 연령관련 황반변성을 유도하는 위험인 자로는, 나이가 가장 큰 영향을 미치는 인자이며 가족 력, 흡연, 비만, 음주, 콜레스테롤 등이 관련 있다.5-8) 특히 나이관련 요소로는(원인으로는) 드루젠 형성(drusen formation), 리포푸신 축적(lipofuscin accumulation), 활성산소(reactive oxygen species, ROSs), 염증 (inflammation) 등이 있다.1) 연령관련 황반변성의 발 병기전은 “3종류의 산화, 염증, 카르보닐 스트레스에 의 한 망막색소상피세포의 사멸”로 추정되며,9) 특히 망막색 소상피세포에 축적되는 리포푸신이 가장 대표적인 원인 물질로 알려져 있다. 리포푸신 중 하나인 A2E(bis-retinal N-retinyl-N-retinylidene ethanolamine)가 가시광 선의 380∼500 nm 파장대의 빛(blue light, BL)에 노 출되면 산화된 A2E (A2E-epoxide)로 변형되면서 망막 색소상피세포의 사멸을 유도하여 연령관련 황반변성을 발생시킨다.10)

    세포사멸(apoptosis)은 고도로 프로그램화된 세포죽 음(cell death)의 과정이다.11) 세포사멸의 경로는 크게 외인성(extrinsic)과 내인성(intrinsic)으로 나뉘어진 다.12) 두 경로 모두 단백질의 분해과정을 촉진 시키는 세포죽음의 과정이다.13) 외인성 경로는 리간드와 수용체 의 결합관계로 발생하는 세포막에서 일어나는 현상이고, 내인성은 세포내(intracellular)자극에 의해 조절되어 산화 스트레스나 카르보닐 스트레스 또는 염증을 일으키 는 일련의 과정들이다.14)

    최근 황반변성의 발병률이 빠른 속도로 증가하고 있 고 위험성 또한 높아지고 있기 때문에 황반변성에 관한 연구도 활발하게 진행 중이다. 본 논문에서는 황반변성 에 영향을 주는 다양한 인자를 통해서 유도되는 실험적 모델에 관하여 선행논문을 비교⋅분석하여 향후 연령관 련 황반변성의 예방과 치료제 개발에 기초자료로 활용하 고자 한다.

    Ⅱ. 본 론

    연령관련 황반변성의 예방과 치료제 개발을 위해서는 우선 후보물질의 효능을 검증할 수 있는 실험적 모델의 완성이 선행되어야 한다. 실험적 모델 시스템은 세포를 활용할 수 있는 세포모델(in vitro model)과 동물모델 (in vivo model)로 구분할 수 있다. 실험적 모델을 구축 하기 위해서는 사람인체의 연령관련 황반변성과 유사한 해부⋅조직학적 변화와 생리학적 변화가 유도되어야 하 며 이를 위해서는 구체적인 실험법과 분석지표(biomarker) 의 확립이 중요하다.

    1. 세포모델

    1) 세포의 종류

    현재 사용되는 세포모델에는 다양한 세포가 활용되 며, 일차세포(primary cell)로는 사람유래의 일차세포인 인간태아의 망막색소상피,15) 돼지유래의 일차세포,16) 마 우스 유래의 일차세포17) 등이 있다. 세포주(cell-line)는 사람유래의 망막상피세포에서 유래한 adult retinal pigment epithelial cell-19 (ARPE-19)을 실험에 활 용한다.18,19) 특히, 인간태아의 망막색소상피세포에서 유 래한 성인망막색소상피세포-19(APRE-19)의 세포주 (cell-line)를 세포모델 실험에 이용한다.

    2) 유도인자: 물리적 인자와 화학적 인자

    세포실험 모델에서 모델 유도인자에 따른 구분은 크 게 물리적 인자와 화학적 인자로 구분할 수 있다.

    물리적 인자는 사람의 연령관련 황반변성의 주된 원 인물질인 A2E와 BL이다. 특히 A2E는 생체 내에서 리 포푸신의 하나로 합성되지만 세포에서는 합성되지 않으 므로 합성된 A2E를 세포배양액에 첨가하여 BL를 조사 하는 방법으로 모델을 유도한다.9,20) 사용된 A2E의 농 도는 25 μM에서 100 μM까지 다양하며 조사된 블루라 이트 빛의 세기는 0.4 mW/cm2에서부터 4.43 mW/cm2 혹은 1,500에서 4,000 lx까지 사용되고 있다.21-25)

    화학적 인자는 브로민산칼륨(KBrO3), 요오드산나트 륨(NaIO3), 과산화수소(H2O2), tert-뷰틸 하이드로퍼옥 사이드(T-BHP) 등이 존재했다.26-29) 화학적 인자의 사 용량은 KBrO3는 50 μM, NaIO3는 1,200 μg/mL, H2O2의 용량은 200 μM에서 500 μM, T-BHP는 400 μ M 등을 사용하였다.

    3) 분석지표(biomarkers)

    분석지표로는 세포사멸(apoptosis), 산화 스트레스 (oxidative stress), 카르보닐 스트레스(carbonyl stress) 등이 활용되었다. 세포사멸의 경우 관련 기전 중 중요한 지표 중 하나인 Bcl-2/caspase-3가 지표로 활용되었 으며, 특히 KBrO3에 의해서 세포사멸이 유발됨을 확인 하였다.26) 또한 KBrO3가 산화 스트레스를 유도하지만 카르보닐 스트레스는 카르보닐 대사체인 4-HNE (4-hydroxynonenal) 의 변화를 검토함으로써 세포사 멸을 유도하지는 않는다는 것을 확인하였다.26) NaIO3에 의해서는 ERK1/2의 변화로 광수용체(photoreceptor) 의 구조적 변화를 유도하여 ARPE-19 cell의 사멸을 일 으킴을 확인했다.30)

    2. 동물모델

    동물모델의 유도인자에 따른 분류로도 세포모델과 마 찬가지로 물리적 인자와 화학적 인자가 있었으며 유전자 변형동물(genetically engineered animal)도 활용되었 다. 물리적 인자로는 블루라이트 세기와 블루라이트 노 출시간의 변화를 유도하여 ARPE-19 cell의 사멸을 관 찰하였다. 블루라이트 강도는 150에서 10,000 lx까지 이용되었고, 블루라이트의 1회당 노출시간은 1시간에서 6시간까지, 전체 노출시간은 1일에서 28일까지 실험되 었다.31-36) 화학적 인자로는 amyloid-β 단백질(Aβ protein), 다능성 줄기세포(induced pluripotent stem cells, iPSCs), NaIO3 등이 있었다.37-39) 연령관련 황반 변성 실험을 위한 대표적인 유전자변형동물은 Abca4+/- mouse를 활용한 모델이 있었다.40)

    Ⅲ. 고찰 및 결론

    1. 세포모델과 동물모델의 현행 실험 연구

    현재까지 다양한 세포모델과 동물모델의 실험이 이루 어지고 있다. 본론에서 보는 바와 같이 연구자마다 연구 목표에 맞추어 물리적 또는 화학적 인자를 다양하게 활 용하였다.

    물리적 인자는 A2E의 농도 변화, 블루라이트의 세기 조절이 있었으며, 화학적 인자는 세포모델과 동물모델 특성에 따라 각각 다르게 진행되었다.

    세포모델과 동물모델은 실험재료에 따른 차이가 존재 할 뿐 두 모델 모두 연령관련 황반변성의 발병 기전을 연구하는데 있어서 필수적인 연구이다. 결론적으로 모든 실험은 연령관련 황반변성에 영향을 주는 요인을 파악하 고, 더 나아가서 그러한 요인들이 연령관련 황반변성 발 생 메커니즘에 어떠한 영향을 주고 있는지를 연구하고 있었다.

    2. 연령관련 황반변성의 현행 치료법 및 한계

    연령관련 황반변성의 치료법으로는 크게 네 가지로 레이저 치료, 염증치료, 항혈관내피성장인자, 천연물 유 래물질로 나뉜다.20) 현재까지의 치료법은 습성 황반변성 을 위한 치료제만 존재할 뿐, 건성 황반변성의 예방법은 없는 실정이다. 모든 병은 치료에 앞서 예방이 우선시 되어야 하기 때문에 황반변성의 예방법에 대한 연구가 더 필요할 것으로 사료된다. 현재는 부작용을 최소화하 면서 예방에 효과가 있는 천연물 유래물질에 관한 연구 가 활발하게 진행중이다.

    3. 연령관련 황반변성 분석지표 차이 및 의미

    1) 산화 스트레스(oxidative stress)

    산화 스트레스란, 대사과정 중 자유라디칼, 과산화수소, 산소이온과 같은 활성산소(reactive oxygen species, ROS)가 생성되어 세포사멸을 일으키는 것이다.41,42) 과도 한 빛 노출과 노화는 산화 스트레스를 일으키는 원인이 되고,43) 지속적인 산화 스트레스는 망막색소상피 세포의 DNA를 손상함으로써 연령관련 황반변성을 일으킨다.

    산화 스트레스를 확인하는 일반적인 분석지표로는 DPPH, ABTS, DCFDA, specific ROS 등이 있으며, 최근에 활발하게 진행되고 있는 분석지표로는 H2O2, superoxide(SOD), nuclear factor erythroid 2-related factor2(Nrf2), Kelch-like ECH-Associating protein 1(Keap1), heme oxygenase-1(HO-1) 등이 존재한 다.44-47)

    특히, 분석지표 Nrf2/Keap1은 산화 스트레스가 발 생하면 세포질에서 그 양이 급격하게 증가하여 비활성 상태로 존재하게 된다. 이후 핵으로 이동을 하게 되고, 이때 핵 내부에서 Nrf2-ARE(antioxidant response element)가 활성화되면서 항산화적 역할을 하게 된다. 나아가서 HO-1이라는 전사인자(transcription factor) 가 세포질에서 발현한다.48,49)

    산화 스트레스는 또한 염증소체(inflammasome)의 잠재적인 유도인자로 알려져 있다.43) 그렇기 때문에 산 화 스트레스를 연구하는 것은 연령관련 황반변성을 일으 키는 메커니즘을 분석하는데 있어서 중요한 지표임을 알 수 있다.

    2) 염증 스트레스(inflammation stress)

    염증 스트레스란, 우리 몸의 면역체계에서 항상성을 유지하려고 하는 중요한 반응 중 하나이다.50) 염증인자 의 조절체계를 연구하는 것은 연령관련 황반변성의 조절 메커니즘의 연구와 매우 밀접한 관련이 있다. 왜냐하면 망막색소상피의 기능저하로 발생하는 드루젠은 연령관 련 황반변성의 중요한 증상으로, 드루젠은 염증과 밀접 한 관련이 있기 때문이다.51)

    염증 스트레스를 확인하는 일반적인 지표로는 NF-κ B/COX-2, PGE2가 존재한다.52) 또한 사이토카인 (cytokine) 분석 지표로 IL-1β, IL-6, TNF-α 등이 있 다.53) 염증 스트레스는 산화 스트레스와 밀접한 관련이 있으므로 염증 스트레스에 대한 연구는 망막색소상피 사 멸 연구에 있어서 반드시 수행 되어야 한다.

    3) 카르보닐 스트레스(carbonyl stress)

    카르보닐 스트레스란, 산화적 스트레스 없이 반응성 카르보닐 화합물이 지질, 단백질, DNA 등으로부터 합 성되는 것을 말한다.54) 반응성 카르보닐 화합물로는 malondialdehyde(MDA), 4-hydroxynonenal(4-HNE), 4-hydroxyhexanal(4-HHE) 등이 있다.

    산화 스트레스가 ARMD에 직접적으로 영향을 준다 면, 카르보닐 스트레스는 비산화적 발생(non oxidative mechanism)으로 ARMD에 간접적인 영향을 준다.55) 세포막에 대한 활성산소의 공격은 세포막의 지질층 및 DNA의 파괴를 유도한다.9) 따라서 카르보닐 스트레스와 산화 스트레스는 노화와 연령관련 황반변성을 일으키는 데 있어서 중요한 역할을 한다.56)

    카르보닐 스트레스를 확인하는 지표로는 MDA, 4-HNE, 4-HHE 등이 있다.57,58)

    4) 세포사멸(apoptosis)

    지금까지 연령관련 황반변성의 분석지표를 3가지 스 트레스인 산화 스트레스, 염증 스트레스, 카르보닐 스트 레스로 나누어서 살펴보았다. 3가지 스트레스는 독립적 으로 작용하는 것이 아니고, 서로 유기적으로 연결되어 서 세포사멸에 영향을 주고 있음을 알 수 있다.

    4. 전망

    세포모델과 동물모델을 통해서 연령관련 황반변성 기 전에 대한 연구가 진행중이다, 하지만 연령관련 황반변 성의 발병 기전은 다양하게 연루되어 있어서 그에 따른 명확한 예방법 또한 없는 실정이다. 실명질환 중 하나인 연령관련 황반변성의 환자수가 급증하여 시생활의 안전 에 위협을 주고 있다. 선행연구의 실험법에 기초하여 연 령관련 황반변성의 발병기전에 대한 꾸준한 연구가 필요 할 것으로 사료된다. 이는 추후 연령관련 황반변성의 예 방 및 치료제의 개발과 가능성을 높일 수 있을 것으로 생각된다.

    Figure

    Table

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